Корректировка дозы антибиотиков у детских онкологических больных с фебрильной нейтропенией и повышенным почечным клиренсом (DAR-ARC)

Предыстория и обоснование У педиатрических онкологических больных повышенный почечный клиренс (ARC) является распространенным фактором, влияющим на исходы. Фебрильная нейтропения, часто встречающаяся при лечении рака, требует лечения противоинфекционными препаратами. Однако ARC увеличивает выведение этих препаратов посредством клубочковой фильтрации, создавая риск недостаточного уровня антибиотиков в крови. Это может привести к трудностям в борьбе с инфекциями и риску появления устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий. Фебрильная нейтропения часто связана с АРК, и у этих пациентов стандартные дозы антибиотиков часто не достигают целевых концентраций. Мы предлагаем определить категории почечной гиперфильтрации для корректировки доз антибиотиков в сторону увеличения у педиатрических пациентов с ОРК.

Для оценки функции почек в крови обычно измеряют такие молекулы, как креатинин или цистатин С. Клиницисты обычно полагаются на формулу Шварца для определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) пациента при корректировке лечения антибиотиками. Хотя разработаны и другие формулы на основе креатинина и/или цистатина С, их эффективность у онкологических больных с АРК остается неизученной. Если эти альтернативные формулы окажутся более эффективными в ситуациях ARC, это может привести к пересмотру того, как мы определяем СКФ у детей с гиперфильтрацией.

Измерения и процедуры. Врачи решают, назначать ли пиперациллин-тазобактам или меропенем, в зависимости от клинической ситуации. В исследовании будут участвовать 3 группы, две контрольные группы будут получать стандартные дозы антибиотиков (пациенты без гиперфильтрации, контрольная группа 2 и пациенты с гиперфильтрацией, рандомизированные в контрольную группу 1c). Третья группа, пациенты с гиперфильтрацией, рандомизированные в группу вмешательства 1i, получат экспериментальные дозы. Рандомизация будет производиться с использованием REDCap®.

TDM на минимальном уровне (Ctrough) меропенема (MER) или пиперациллин-тазобактама (PIP) будет систематически проводиться непосредственно перед четвертой дозой и снова перед четвертой дозой после каждой дальнейшей адаптации дозы. Дозировка будет скорректирована, если уровень препарата в крови выходит за пределы целевого терапевтического диапазона. TDM будет контролироваться не реже двух раз в неделю и чаще в случае неблагоприятного клинического результата или значительного изменения уровня креатинина в сыворотке.

Цели

Основная цель:

Сравнить долю раннего достижения целевых концентраций антибиотиков у пациентов с гиперфильтрацией, используя либо стандартные рекомендации по дозировке (контрольная группа, 1C), либо новый набор Правил корректировки дозировки для увеличения почечного клиренса (DAR-ARC) (группа вмешательства, 1i).

Второстепенные цели:

1. Сравнить долю раннего достижения целевых показателей концентрации антибиотиков (для MER или PIP) между пациентами без гиперфильтрации (контрольная группа 2) и группой вмешательства (1i).
2. Сравнить среднюю/медианную продолжительность эпизодов лихорадки между контрольными группами и группой вмешательства (1i).
3. Чтобы сравнить частоту побочных эффектов от интервенционного препарата (CTCAE v5, степень 3 или выше, степень 2 считается вероятно/определенно связанной с вмешательством в рамках исследования и SAE) между контрольными группами (группы 1c и 2) и группой вмешательства (1i )
4. Сравнить долю пациентов, которым требуется корректировка доз антибиотиков на основе TDM из-за уровня в крови ниже или выше целевых диапазонов между контрольной группой 1c и группой вмешательства 1i в любой момент во время лечения антибиотиками.
5. Сравнить рСКФ, рассчитанную по формуле Шварца на основе креатинина, с формулой Шварца на основе креатинина и цистатина C, квадратичной формулой на основе креатинина, комбинированными квадратичными формулами креатинина и цистатина C, формулой Заппителли и формулой Шварца-Лайона.

Статистические соображения. Доля достижения целевых диапазонов до четвертой дозы антибиотика будет сравниваться между двумя рандомизированными группами с помощью логистической регрессии со смешанными эффектами.

Продолжительность лихорадки будет анализироваться методом Каплана-Мейера. Регрессионный анализ Кокса будет использоваться для оценки того, уменьшает ли вмешательство продолжительность лихорадки.

Возникновение нежелательных явлений и исход эпизода фебрильной нейтропении будут сравнивать между группами с использованием критерия Хи-квадрат.

Использование TDM для дальнейшей корректировки дозировок MER и PIP будет изучено с помощью описательной статистики. Будет предпринята попытка популяционного фармакокинетического описания концентрации MER и PIP.

Чтобы оценить различные формулы рСКФ, мы рассчитаем среднюю разницу в оценке рСКФ для каждой формулы по сравнению с формулой Шварца на основе креатинина и определим 95% доверительный интервал для каждой формулы. Сравнение между гиперфильтрацией и негиперфильтрацией будет проводиться с использованием Т-теста Стьюдента или тестов Крускала-Уоллиса.

Если не указано иное, сообщаемые значения p-риска α будут двусторонними, а номинальный предел будет установлен на уровне 0,05.

Оценка риска/пользы Риск этого исследования связан с чрезмерным воздействием антибиотиков широкого спектра действия. Это подразумевает дозозависимые побочные эффекты препарата.

Высокие минимальные концентрации в крови (Ctrough) антибиотиков широкого спектра действия связаны с обратимыми неврологическими и нефрологическими побочными эффектами у взрослых. Пороговый уровень, выбранный в этом протоколе, значительно ниже значений, при которых существует риск увеличения побочных эффектов на 50% для обоих антибиотиков. Дозы MER и PIP, превышающие разрешенные дозы, под контролем терапевтического лекарственного мониторинга, не были связаны с дополнительной токсичностью у взрослых. Оценка почечного клиренса перед выбором дозы, ежедневный клинический и биологический мониторинг и регулярный контроль Ctrough позволят ограничить риски.

Ожидаемая польза будет заключаться в улучшении циркулирующего воздействия антибиотиков широкого спектра действия. Это может позволить лучше контролировать инфекцию с более быстрым и благоприятным клиническим течением.