Dostosowanie dawkowania antybiotyków u pacjentów onkologicznych dziecięcych z neutropenią z gorączką i zwiększonym klirensem nerkowym (DAR-ARC)
Początkowe dostosowanie w górę dawkowania antybiotyków o szerokim spektrum działania u pacjentów z onkologią dziecięcą z gorączką neutropenią i podejrzeniem zwiększonego klirensu nerkowego: randomizowane badanie kontrolowane z monitorowaniem leku terapeutycznego
To badanie kliniczne skupia się na dzieciach chorych na nowotwór, u których występują infekcje po chemioterapii. Chemioterapia wpływa na szpik kostny, prowadząc do zmniejszenia produkcji niektórych białych krwinek, zwłaszcza tych, które chronią przed infekcjami bakteryjnymi (neutrofile). Istotnym problemem jest neutropenia z gorączką, objawiająca się gorączką u dzieci w okresie małej liczby białych krwinek. Stan ten często wynika z infekcji bakteryjnych, co wymaga szybkiego leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania. Jednak niektóre dzieci podczas neutropenii z gorączką zbyt szybko eliminują antybiotyki z moczem. Nerki funkcjonują częściej niż zwykle (nadmierna filtracja nerkowa). Może to prowadzić do niewystarczającej ekspozycji na antybiotyki w celu opanowania infekcji. Obecne standardowe schematy antybiotyków nie uwzględniają tej zmiennej szybkości eliminacji. W tym badaniu skupiamy się na dwóch antybiotykach stosowanych w tym kontekście: piperacylinie-tazobaktamie i meropenemie.
Główne pytania, na które ma odpowiedzieć to badanie, to:
- Czy wyższe dawki antybiotyków spowodują lepszy poziom antybiotyków we krwi?
- Czy przy wyższych dawkach antybiotyków miałyby więcej skutków ubocznych?
- Czy po zastosowaniu wyższych dawek antybiotyków szybciej wyzdrowieją? Po przybyciu do szpitala wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu krwi, w tym ocenie czynności nerek. Jeżeli czynność nerek jest prawidłowa lub pogorszona, pacjent otrzyma standardową dawkę antybiotyku. Dzieci ze zwiększoną czynnością nerek zostaną losowo przydzielone do dwóch grup podczas każdego epizodu neutropenii z gorączką. Jedna grupa otrzyma standardowe dawki antybiotyków, podczas gdy druga otrzyma wyższe dawki w celu skompensowania nadmiernej filtracji nerek. Przez cały czas trwania badania u wszystkich pacjentów monitorowany będzie poziom antybiotyków we krwi. Monitorowanie to pozwoli ustalić, czy docelowe stężenia można osiągnąć szybciej przy zastosowaniu dawek eksperymentalnych, i umożliwi lekarzom ponowne dostosowanie dawek, jeśli zajdzie taka potrzeba.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Tło i uzasadnienie U dzieci i młodzieży chorych na raka częstym czynnikiem wpływającym na wyniki leczenia jest zwiększony klirens nerkowy (ARC). Gorączka neutropeniczna, często występująca podczas leczenia raka, wymaga stosowania leków przeciwinfekcyjnych. Jednakże ARC zwiększa eliminację tych leków poprzez filtrację kłębuszkową, stwarzając ryzyko niewystarczającego poziomu antybiotyków we krwi. Może to prowadzić do trudności w leczeniu infekcji i ryzyka pojawienia się szczepów bakterii opornych na antybiotyki. Gorączka neutropeniczna jest często powiązana z ARC i u tych pacjentów standardowe dawki antybiotyków często nie odpowiadają docelowym stężeniom. Proponujemy zdefiniowanie kategorii hiperfiltracji nerek w celu zwiększenia dawki antybiotyków u dzieci i młodzieży z ARC.
Aby ocenić czynność nerek, rutynowo oznacza się we krwi cząsteczki takie jak kreatynina lub cystatyna C. Lekarze często opierają się na wzorze Schwartza przy określaniu współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR) pacjenta podczas dostosowywania leczenia antybiotykami. Chociaż opracowano inne preparaty oparte na kreatyninie i/lub cystatynie C, ich skuteczność u pacjentów onkologicznych z ARC pozostaje niezbadana. Jeśli te alternatywne wzory okażą się bardziej skuteczne w sytuacjach ARC, może to skłonić do ponownego rozważenia sposobu określania GFR u dzieci z hiperfiltracją.
Pomiary i procedury Lekarze zadecydują, czy przepisać piperacylinę z tazobaktamem czy meropenem, w zależności od sytuacji klinicznej. Badanie będzie obejmowało 3 ramiona, w obu ramionach kontrolnych podawane będą standardowe dawki antybiotyków (pacjenci bez hiperfiltracji, grupa kontrolna 2 i pacjenci z hiperfiltracją przydzieleni losowo do grupy kontrolnej 1c). Trzecia grupa, pacjenci hiperfiltrujący, przydzieleni losowo do grupy interwencyjnej 1i, otrzymają dawki eksperymentalne. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu REDCap®.
TDM na poziomie minimalnym (Ctrough) meropenemu (MER) lub piperacyliny-tazobaktamu (PIP) będzie systematycznie oznaczana tuż przed czwartą dawką i ponownie przed czwartą dawką po każdym dalszym dostosowaniu dawkowania. Dawka zostanie dostosowana, jeśli stężenie leku we krwi będzie wykraczać poza docelowy zakres terapeutyczny. TDM będzie monitorowana co najmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku niekorzystnego wyniku klinicznego lub istotnej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy częściej.
Cele
Podstawowy cel:
Porównanie odsetka wczesnego osiągnięcia docelowych stężeń antybiotyków u pacjentów z hiperfiltracją przy zastosowaniu standardowych zaleceń dotyczących dawkowania (grupa kontrolna, 1C) lub nowego zestawu zasad dostosowania dawki w celu zwiększenia klirensu nerkowego (DAR-ARC) (grupa interwencyjna, 1i).
Cele drugorzędne:
- Porównanie odsetka wczesnego osiągnięcia docelowych stężeń antybiotyków (MER lub PIP) pomiędzy pacjentami bez hiperfiltracji (grupa kontrolna 2) a grupą interwencyjną (1i).
- Porównanie średniego/mediany czasu trwania epizodów gorączki pomiędzy grupami kontrolnymi i grupą interwencyjną (1i)
- Aby porównać częstość występowania działań niepożądanych leków interwencyjnych (CTCAE v5, stopień 3 lub wyższy, stopień 2 uznany za prawdopodobnie/zdecydowanie związany z interwencją badawczą i SAE) pomiędzy grupami kontrolnymi (grupa 1c i 2) a grupą interwencyjną (1i )
- Porównanie odsetka pacjentów wymagających ponownego dostosowania dawek antybiotyków w oparciu o TDM ze względu na poziom we krwi poniżej lub powyżej zakresów docelowych pomiędzy grupą kontrolną 1c a grupą interwencyjną 1i, w dowolnym momencie leczenia antybiotykami.
- Porównanie eGFR oszacowanego za pomocą wzoru Schwartza opartego na kreatyninie w porównaniu ze wzorem Schwartza opartym na kreatyninie i cystatynie C, wzorem kwadratowym opartym na kreatyninie, połączonymi wzorami kwadratowymi kreatyniny i cystatyny C, wzorem Zappitelliego i wzorem Schwartza-Lyona.
Względy statystyczne Proporcja osiągnięcia zakresów docelowych przed czwartą dawką antybiotyku zostanie porównana pomiędzy dwiema randomizowanymi grupami za pomocą regresji logistycznej o mieszanych efektach.
Czas trwania gorączki będzie analizowany metodą Kaplana-Meiera. Analiza regresji Coxa zostanie wykorzystana do oceny, czy interwencja skraca czas trwania gorączki.
Występowanie zdarzeń niepożądanych i wynik epizodu neutropenii z gorączką zostaną porównane pomiędzy grupami przy użyciu testu Chi-kwadrat.
Zastosowanie TDM do dalszego dostosowania dawki MER i PIP zostanie zbadane za pomocą statystyk opisowych. Podjęta zostanie próba populacyjnego opisu farmakokinetycznego stężeń MER i PIP.
Aby ocenić różne wzory eGFR, obliczymy średnią różnicę w oszacowaniu eGFR dla każdego wzoru w porównaniu ze wzorem Schwartza opartym na kreatyninie i określimy 95% przedział ufności dla każdego wzoru. Porównanie między hiperfiltracją i hiperfiltracją zostanie dokonane za pomocą testu T-Studenta lub testu Kruskala-Wallisa.
O ile nie określono inaczej, zgłaszane wartości p ryzyka α będą dwustronne, a limit nominalny zostanie ustalony na 0,05.
Ocena ryzyka i korzyści Ryzyko tego badania wynika z nadmiernej ekspozycji na antybiotyki o szerokim spektrum działania. Oznacza to, że działania niepożądane zależą od dawki leku.
Wysokie minimalne stężenia we krwi (Ctrough) antybiotyków o szerokim spektrum działania są powiązane z odwracalnymi neurologicznymi i nefrologicznymi działaniami niepożądanymi u dorosłych. Poziom progowy wybrany w tym protokole jest znacznie niższy od wartości, dla których istnieje ryzyko 50% wzrostu działań niepożądanych w przypadku obu antybiotyków. Dawki MER i PIP przekraczające dawki zatwierdzone, ustalane na podstawie monitorowania leku terapeutycznego, nie zostały powiązane z dodatkowymi toksycznościami u dorosłych. Ocena klirensu nerkowego przed wyborem dawki, codzienna kontrola kliniczna i biologiczna oraz regularne monitorowanie Cmin pozwolą ograniczyć ryzyko.
Oczekiwaną korzyścią będzie poprawa ekspozycji krążącej na antybiotyki o szerokim spektrum działania. Mogłoby to pozwolić na lepszą kontrolę infekcji oraz szybszy i korzystny przebieg kliniczny.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Margherita Plebani
- Numer telefonu: +41(0)795563598
- E-mail: Margherita.Plebani@chuv.ch
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Pierre-Alex Crisinel
- Numer telefonu: +41(0)795568627
- E-mail: pierre-alex.crisinel@chuv.ch
Lokalizacje studiów
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Szwajcaria, 1011
- Rekrutacyjny
- Centre Hospitelier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Kontakt:
- Margherita Plebani
- Numer telefonu: +41795563598
- E-mail: Margherita.Plebani@chuv.ch
-
Główny śledczy:
- Pierre-Alex Crisinel
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia pacjentów
- Pacjenci onkolodzy w wieku od 2 miesięcy do 17 lat (powyżej 60 dni i młodsi niż 18 lat),
- Wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii z gorączką w okresie badania
- Pisemna świadoma zgoda rodziców i młodzieży w wieku powyżej 14 lat
Kryteria wykluczenia pacjentów
- Neutropenia niezwiązana z rakiem i/lub chemioterapią
- Odmowa udziału
- Rodzice/pacjenci w wieku powyżej 11 lat nie mówiący po francusku
- Brak gorączki neutropenicznej lub agranulocytozy w okresie badania (wyłączenie wtórne)
Kryteria włączenia epizodów neutropenii z gorączką
Gorączka neutropeniczna lub agranulocytoza zdefiniowana jako:
- Neutropenia: bezwzględna liczba neutrofili <500 komórek/µl lub agranulocytoza: bezwzględna liczba neutrofili <100 komórek/µl lub pacjenci, których spodziewana jest neutropenia w ciągu najbliższych 24 godzin z powodu trwającej chemioterapii
- temperatura ciała (bębenkowa lub pod pachą) ≥38°C w ciągu co najmniej jednej godziny lub pojedynczego T ≥38,5°C
- Co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu poprzedniego leczenia antybiotykami w przypadku kolejnego epizodu neutropenii z gorączką.
Kryteria wykluczenia epizodów neutropenii z gorączką:
- Ciężka niewydolność nerek (GFR<15 ml/min/1,73 m²)
- Ciąża
- Niemożność uzyskania pierwszego wyniku monitorowania leku terapeutycznego (TDM) w ciągu 72 godzin od pobrania próbki (np. wstęp przed lub w trakcie dni wolnych od pracy, zamknięcie laboratorium)
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Grupa kontrolna 1c
Grupa 1c obejmuje pacjentów ze zwiększonym klirensem nerkowym (ARC), których losowo przydzielono do grupy otrzymującej standardową dawkę antybiotyku (meropenem lub piperacylina z tazobaktamem).
|
Dawki meropenemu według eGFR [ml/min/1,73 m²] : eGFR> 50: 40 mg/kg co 8 godzin eGFR 25-49: 40 mg/kg co 12 godzin eGFR 15-24: 20 mg/kg co 12 godzin Piperacylina-tazobaktam : eGFR >50: 100 mg/kg co 6 godzin eGFR 20-49: 50 mg/kg co 6 godzin eGFR 15-29: 50 mg/kg co 8 godzin |
|
Eksperymentalny: Interwencja DAR-ARC Grupa 1i
Grupa 1i (DAR-ARC) obejmuje pacjentów z ARC, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej eksperymentalną dawkę antybiotyku (meropenem lub piperacylina z tazobaktamem).
|
Dawki meropenemu według eGFR [ml/min/1,73 m²] : eGFR 120-149: 40 mg/kg co 6 godzin eGFR 150-199: 30 mg/kg co 4 godziny eGFR 200-299: 40 mg/kg co 4 godziny eGFR >/= 300: 40 mg/kg co 4 godziny Dawki piperacyliny-tazobatamu według eGFR [ml/min/1,73 m²] : eGFR 120-149: 150 mg/kg co 6 godzin eGFR 150-199: 120 mg/kg co 4 godziny eGFR 200-299: 150 mg/kg co 4 godziny eGFR >/= 300: 180 mg/kg co 4 godziny Maksymalne dawki antybiotyku przepisane przed pierwszym monitorowaniem leku będą wynosić 2 gr MER co 4 godziny i 4 gr PIP co 4 godziny. Czas trwania infuzji zostanie ustawiony na 2 godziny. |
|
Aktywny komparator: Grupa kontrolna 2
Grupa kontrolna 2 obejmuje pacjentów z prawidłową lub obniżoną czynnością nerek, którzy otrzymają standardową dawkę antybiotyku (meropenem lub piperacylina-tazobaktam).
|
Dawki meropenemu według eGFR [ml/min/1,73 m²] : eGFR> 50: 40 mg/kg co 8 godzin eGFR 25-49: 40 mg/kg co 12 godzin eGFR 15-24: 20 mg/kg co 12 godzin Piperacylina-tazobaktam : eGFR >50: 100 mg/kg co 6 godzin eGFR 20-49: 50 mg/kg co 6 godzin eGFR 15-29: 50 mg/kg co 8 godzin |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Osiągnięcie docelowych stężeń antybiotyków w grupie interwencyjnej (1i) vs. w grupie kontrolnej (1c)
Ramy czasowe: W ciągu pierwszych 24 godzin interwencji, przed czwartą dawką antybiotyku
|
Interwencyjne stężenie leku we krwi zarówno powyżej dolnej, jak i poniżej górnej granicy docelowych zakresów terapeutycznych w pierwszej minimalnej dawce przed czwartą dawką po rozpoczęciu leczenia.
|
W ciągu pierwszych 24 godzin interwencji, przed czwartą dawką antybiotyku
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Osiągnięcie docelowych stężeń antybiotyków w grupie kontrolnej 2
Ramy czasowe: W ciągu pierwszych 24 godzin interwencji, przed czwartą dawką antybiotyku
|
Interwencja – stężenie leku we krwi zarówno powyżej dolnej, jak i poniżej górnej granicy docelowych zakresów terapeutycznych w pierwszej minimalnej dawce przed czwartą dawką po rozpoczęciu leczenia w grupie 2
|
W ciągu pierwszych 24 godzin interwencji, przed czwartą dawką antybiotyku
|
|
Czas trwania gorączki
Ramy czasowe: Podczas interwencji
|
Czas trwania gorączki (T ≥38°C) po rozpoczęciu antybiotykoterapii (czas pomiędzy pierwszą dawką antybiotyku a ostatnim pomiarem T ≥38°C, po czym następują co najmniej 24 godziny, gdy T <38°C)
|
Podczas interwencji
|
|
Skutki uboczne antybiotykoterapii
Ramy czasowe: W trakcie interwencji i do 2 tygodni po niej
|
Każde istotne zdarzenie niepożądane uznane za prawdopodobnie/zdecydowanie związane z interwencją badawczą oraz wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE)
|
W trakcie interwencji i do 2 tygodni po niej
|
|
Liczba korekt dawkowania wymaganych do osiągnięcia docelowego stężenia
Ramy czasowe: Podczas interwencji
|
Ponowne dostosowanie dawki leku interwencyjnego ze względu na stężenie we krwi poniżej dolnej lub powyżej górnej granicy docelowych zakresów terapeutycznych (w dowolnym momencie)
|
Podczas interwencji
|
|
Różnica między eGFR mierzonym wzorem Schwartza na bazie kreatyniny a innymi wzorami obliczania eGFR
Ramy czasowe: Wartość podstawowa, przed interwencją
|
Wartość podstawowa, przed interwencją
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Pierre-Alex Crisinel, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Petersson J, Giske CG, Eliasson E. Standard dosing of piperacillin and meropenem fail to achieve adequate plasma concentrations in ICU patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2016 Nov;60(10):1425-1436. doi: 10.1111/aas.12808. Epub 2016 Sep 21.
- Scharf C, Paal M, Schroeder I, Vogeser M, Draenert R, Irlbeck M, Zoller M, Liebchen U. Therapeutic Drug Monitoring of Meropenem and Piperacillin in Critical Illness-Experience and Recommendations from One Year in Routine Clinical Practice. Antibiotics (Basel). 2020 Mar 21;9(3):131. doi: 10.3390/antibiotics9030131.
- Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nat Rev Nephrol. 2011 Jul 19;7(9):539-43. doi: 10.1038/nrneph.2011.92.
- Hirai K, Ihara S, Kinae A, Ikegaya K, Suzuki M, Hirano K, Itoh K. Augmented Renal Clearance in Pediatric Patients With Febrile Neutropenia Associated With Vancomycin Clearance. Ther Drug Monit. 2016 Jun;38(3):393-7. doi: 10.1097/FTD.0000000000000270.
- Imani S, Buscher H, Marriott D, Gentili S, Sandaradura I. Too much of a good thing: a retrospective study of beta-lactam concentration-toxicity relationships. J Antimicrob Chemother. 2017 Oct 1;72(10):2891-2897. doi: 10.1093/jac/dkx209.
- McDonald C, Cotta MO, Little PJ, McWhinney B, Ungerer JP, Lipman J, Roberts JA. Is high-dose beta-lactam therapy associated with excessive drug toxicity in critically ill patients? Minerva Anestesiol. 2016 Sep;82(9):957-65. Epub 2016 Apr 7.
- de With K, Allerberger F, Amann S, Apfalter P, Brodt HR, Eckmanns T, Fellhauer M, Geiss HK, Janata O, Krause R, Lemmen S, Meyer E, Mittermayer H, Porsche U, Presterl E, Reuter S, Sinha B, Strauss R, Wechsler-Fordos A, Wenisch C, Kern WV. Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases. Infection. 2016 Jun;44(3):395-439. doi: 10.1007/s15010-016-0885-z.
- Andre P, Diezi L, Dao K, Crisinel PA, Rothuizen LE, Chtioui H, Decosterd LA, Diezi M, Asner S, Buclin T. Ensuring Sufficient Trough Plasma Concentrations for Broad-Spectrum Beta-Lactam Antibiotics in Children With Malignancies: Beware of Augmented Renal Clearance! Front Pediatr. 2022 Jan 5;9:768438. doi: 10.3389/fped.2021.768438. eCollection 2021.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Rany i urazy
- Choroby hematologiczne
- Agranulocytoza
- Leukopenia
- Zaburzenia leukocytów
- Zmiany temperatury ciała
- Zaburzenia stresu cieplnego
- Cytopenia
- Neutropenia
- Hipertermia
- Gorączka
- Gorączka neutropeniczna
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwbakteryjne
- Inhibitory beta-laktamazy
- Meropenem
- Piperacylina
- Tazobaktam
- Piperacylina, połączenie leków z tazobaktamem
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2023-01013
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .