CART-T 세포 치료 후 백신 예방 가능 질병에 대한 면역력 회복 (IMCAR)
이 관찰 연구의 목표는 키메라 항원 수용체 T세포 치료법(CAR-T)으로 치료받은 B세포 악성종양 환자의 백신 면역에 대해 알아보는 것입니다. 답변하려는 주요 질문은 다음과 같습니다.
- CAR-T 세포 치료를 받는 사람은 일반적인 백신으로 예방할 수 있는 병원체에 대한 백신 보호를 상실합니까?
- 현재의 재접종 권장사항이 백신 보호 회복에 충분합니까?
- CAR-T 세포 치료 후 회복된 백신 방어력이 평소보다 빨리 상실된 걸까요?
- 임상적 또는 면역학적 요인이 CAR-T 세포 치료 후 백신 반응을 예측합니까?
연구 개요
상세 설명
B세포 악성종양은 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 세포 유형인 B세포의 비정상적인 성장과 증식으로 인해 발생하는 다양한 암군입니다. B 세포의 기능은 항체(면역글로불린) 생산으로 구성됩니다. 항체는 병원체 표면의 특정 분자(항원)에 결합합니다(예: 바이러스, 박테리아) 면역 체계의 다른 구성 요소에 의해 파괴되도록 표시합니다. B세포 악성종양은 B세포 발달의 다양한 단계에서 발생할 수 있으며 다양한 임상 경과를 보이는 림프종부터 공격적인 백혈병에 이르기까지 다양한 임상 증상으로 나타날 수 있습니다. B세포 악성종양의 치료 옵션은 특정 암 유형과 질병 단계에 따라 다릅니다. 최근에는 다양한 최신 면역요법이 출시되었습니다[Feins 2019]. 구체적으로, 항-CD19 및 항-BCMA(B 세포 성숙 항원) 표적화 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법(CAR-T)의 도입은 많은 B 세포 악성종양 치료에 있어 획기적인 치료법을 제시합니다[Sterner 2021, Haslauer 2021 ].
B세포 악성종양에 대한 CAR-T 치료법은 환자의 혈액에서 림프구를 추출하고 이를 변형하여 암세포에서 발현되는 CD19 또는 BCMA 단백질을 인식하고 결합할 수 있는 키메라 항원 수용체(CAR)를 생성하는 것을 포함합니다. 변형된 세포는 환자의 혈류에 주입되어 표적 단백질을 발현하는 암세포를 찾아 결합합니다. 일단 부착되면 CAR-T 세포가 활성화되어 결합된 암세포의 파괴를 시작합니다. CAR-T 세포 치료법은 임상시험에서 눈에 띄는 성공을 보였지만[Sterner 2021, Haslauer 2021], 사이토카인 방출 증후군, 신경독성 등 잠재적 부작용이 있고 숙주 면역체계에 상당한 영향을 미치는 새롭고 복잡한 치료법입니다. 캄푸리 2022]. CAR-T 세포가 표적으로 삼는 종양 항원은 건강한 B 세포(CD-19)와 혈장 세포(BCMA)에서도 발현됩니다. 따라서 CAR-T 치료는 건강한 B 세포 집단의 감소와 그에 따른 항체 생산의 감소(저감마글로불린혈증)로 이어집니다[Haslauer 2021]. 항체 농도에 대한 CAR-T 세포 치료법의 부정적인 영향으로 인해 개인은 장기간 감염 위험에 처하게 됩니다[Wang 2020, Stewart 2021]. 현재 CAR-T 세포 치료 후 백신으로 예방 가능한 질병에 대한 면역력 상실 정도에 대한 지식은 제한적입니다[Kampouri 2022, Walti 2021]. CAR-T 수용자의 감염을 예방하는 방법, 특히 일반적인 백신으로 예방할 수 있는 병원체에 대한 재접종의 필요성에 대한 고품질 증거가 부족합니다. 전문가 의견에서는 이러한 환자들에게 가장 흔한 병원체에 대해 CAR-T 치료 후 6~12개월 후에 재접종을 권장합니다[Hill 2020, Wudhikarn 2022]. 사용 가능한 권장 사항과 스위스 연방 공중 보건국(FOPH)에서 제공한 백신 지침에 따라 재접종은 불활성화 백신의 경우 CAR-T 치료 후 6개월, 생명 약독화 백신의 경우 CAR-T 치료 후 12개월 후에 시작됩니다.
이번 코호트 연구를 통해 연구자들은 CAR-T 세포 치료 후 환자들이 백신 예방 가능한 병원체에 대한 체액성 면역을 어느 정도 상실하는지 조사하는 것을 목표로 하고 있습니다. 또한 조사관은 전문가 의견 기반 권장 사항[Hill 2020, Los-Arcos 2021]에서 제안된 대로 6개월 후 재접종이 합리적인 접근 방식인지 여부를 조사하기 위해 이 모집단에서 정기적으로 투여된 예방 접종에 대한 백신 반응을 평가합니다. 연구 기간 동안 실시되는 예방 접종은 발표된 전문가 의견 기반 지침[Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]에 따른 일반적인 치료 중재입니다. 이 백신은 현재 베른 대학병원의 모든 CAR-T 수혜자에게 투여되고 있으며, 연구 참여 여부와 관계없이 연구 기간 동안 모든 CAR-T 환자에게도 투여될 예정입니다.
이 코호트 연구의 결과는 CAR-T 환자에 대한 현재 전문가 의견 기반 예방접종 권장 사항이 합리적인지 또는 권장 사항을 조정할 필요가 있는지(예: CAR-T 환자가 예방 면역을 잃지 않는 것으로 밝혀진 경우)를 밝힐 것입니다. 백신 예방 가능한 병원체 또는 연구 결과 현재 백신 일정에 따른 예방접종이 보호 항체 수준을 이끌어내지 못하는 것으로 밝혀진 경우). 더욱이, 이 프로젝트는 면역억제 집단의 일반 백신에 대한 면역학적 반응에 대한 근본적인 이해를 높일 수 있습니다.
본 프로젝트는 기술에 따라 위험 범주 A에 속합니다. 7(HRO): 혈액 샘플링(HRO 기술에 따른 저위험 샘플링)을 사용한 코호트 연구(연구 개입 없음)입니다. 7.3.) 샘플링에는 최소한의 위험이 포함됩니다(예: 채혈 후 혈종, 시술 중 불편함) 환자의 경우. 이 프로젝트 내에서 연구자들은 임상 실습에서 쉽게 사용할 수 있는 방법(림프구 집단의 유세포 분석, 혈청학)을 독점적으로 사용할 것입니다. 따라서 얻은 지식은 임상 실습에 즉시 적용 가능하며 이 하위 프로젝트의 결과는 CAR-T 환자를 위한 현재 백신 전략을 개선하는 데 도움이 될 것입니다. 백신 접종 일정은 스위스 연방 공중 보건국의 공식 권장 사항과 전문가 의견 기반 지침에 따르며 연구에 포함되지 않은 환자와 다르지 않습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Lukas N Baumann, MD
- 전화번호: +41 31 664 3069
- 이메일: lukas.baumann2@insel.ch
연구 연락처 백업
- 이름: Cédric Hirzel, PD, MD
- 전화번호: +41 31 66 4 01 17
- 이메일: cedric.hirzel@insel.ch
연구 장소
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Bern, 스위스, 3010
- 모병
- University Hospital Bern
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연락하다:
- Cédric Hirzel, PD, MD
- 전화번호: +41 31 66 4 01 17
- 이메일: cedric.hirzel@insel.ch
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연락하다:
- Lukas N Baumann, MD
- 전화번호: +41 31 66 4 30 69
- 이메일: lukas.baumann2@insel.ch
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수석 연구원:
- Christine Thurnheer Zürcher, PD, MD
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수석 연구원:
- Cédric Hirzel, PD, MD
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부수사관:
- Lukas N Baumann, MD
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부수사관:
- Urban Novak, Professor
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 환자 ≥ 18세
- B 세포 악성종양(B 세포 급성 림프구성 백혈병(ALL), B 세포 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM))을 앓고 있는 경우
- CAR-T 세포치료제 예정
- 서면 동의서 제공
제외 기준:
- 이전 또는 이미 시작한 CAR-T 세포 치료
- 18세 미만
- 동의 부족
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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CAR T 세포 수혜자
항CD19 또는 항BCMA CAR T세포 치료를 받고 있는 B세포 악성종양 환자
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첫 번째 예방접종 과정(CAR-T 치료 후 6±1개월):
두 번째 예방접종 과정(CAR-T 치료 후 12±1개월):
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CAR-T 세포 치료와 관련된 5가지 백신 예방 가능한 병원체에 대한 항체 수준의 변화
기간: CAR-T 세포 치료 후 6개월
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CAR-T 세포 치료 후 파상풍, B형 헤모필루스, B형 간염, 소아마비 바이러스 및 홍역 바이러스에 대한 기준선 대비 항체 수준의 변화.
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CAR-T 세포 치료 후 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CAR-T 세포치료 6개월 후 파상풍에 대한 혈청방어율
기간: CAR-T 세포 치료 후 6개월
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파상풍에 대한 혈청보호율은 재접종 전에 평가됩니다.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 6개월
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CAR-T 세포치료 6개월 후 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 혈청보호율
기간: CAR-T 세포 치료 후 6개월
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B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 혈청 보호율은 재접종 전에 평가됩니다.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 6개월
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CAR-T 세포 치료 6개월 후 B형 간염 바이러스에 대한 혈청 방어율
기간: CAR-T 세포 치료 후 6개월
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B형 간염 바이러스에 대한 혈청 보호율은 재접종 전에 평가됩니다.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 6개월
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CAR-T 세포 치료 6개월 후 소아마비 바이러스에 대한 혈청보호율
기간: CAR-T 세포 치료 후 6개월
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소아마비 바이러스에 대한 혈청 보호율은 재백신 접종 전에 평가됩니다.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 6개월
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CAR-T 세포 치료 12개월 후 홍역 바이러스에 대한 혈청 방어율
기간: CAR-T 세포 치료 후 12개월
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홍역 바이러스에 대한 혈청 방어율은 재접종 전에 평가됩니다.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 12개월
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CAR-T 세포치료 후 재접종 후 파상풍에 대한 혈청보호율
기간: CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 파상풍에 대한 혈청 보호율.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포치료 후 재접종 후 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 혈청보호율
기간: CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 혈청 보호율.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 B형 간염 바이러스에 대한 혈청 방어율
기간: CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 B형 간염 바이러스에 대한 혈청 보호율.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포치료 후 재접종 후 소아마비 바이러스에 대한 혈청보호율
기간: CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 소아마비 바이러스에 대한 혈청 보호 비율.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포치료 후 재접종 후 홍역에 대한 혈청방어율
기간: CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 홍역 바이러스에 대한 혈청 보호율.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 세포 치료 후 재접종 후 3~8주
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백신 유발 면역 반응의 임상 예측 인자
기간: 접종 직전(CAR-T 후 6개월), 접종 후 4주(CAR-T 후 7개월)
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연구자들은 특정 환자 요인(연령, 성별, 암 유형, 이전 자가 줄기세포 이식, 이전 항CD20 치료)이 CAR-T 치료 6개월 후 백신 유발 면역 반응을 예측할 수 있는지 여부를 조사할 것입니다.
연구자들은 회귀 분석을 통해 백신 유발 IgG 농도의 평균 배수 변화(백신 접종 후 4주 후의 항체 농도: 백신 접종 직전(CAR-T 후 6개월)의 항체 농도)와 위에서 언급한 예측 변수 간의 상관 관계를 평가할 것입니다.
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접종 직전(CAR-T 후 6개월), 접종 후 4주(CAR-T 후 7개월)
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백신 유도 면역 반응의 면역학적 예측인자
기간: 접종 직전과 접종 후 4주
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연구자들은 CAR-T 치료 후 6개월(비생백신의 경우)과 12개월(생백신)에 백신 접종 직전에 측정된 특정 면역학적 지표(순환 CD19+ 세포, CD4+ 세포의 수) 및 혈청 IgA 농도를 조사할 것입니다. 백신 유발 면역 반응을 예측할 수 있습니다.
연구자들은 백신 유도 IgG 농도(백신 접종 후 4주 후(CAR-T 후 7개월)의 항체 농도: 백신 접종 직전(CAR-T 후 6개월)의 항체 농도)의 평균 배수 변화와 위에서 언급한 것 사이의 상관 관계를 평가할 것입니다. 회귀 분석을 통한 면역학적 마커.
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접종 직전과 접종 후 4주
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백신의 지속성은 혈청 보호를 유도합니다.
기간: CAR-T 접종 후 13개월(불활성화 백신 접종 후 7개월)
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연구자들은 CAR-T 접종 후 13개월에 백신으로 예방할 수 있는 병원체(파상풍, B형 헤모필루스 인플루엔자, B형 간염, 소아마비 바이러스) 각각에 대해 보호 항체 역가를 보이는 환자의 비율을 평가할 것입니다.
연구자들은 이전에 FOPH에서 정의하고 문헌에 보고된 보호 항체 수준에 대한 컷오프를 사용합니다.
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CAR-T 접종 후 13개월(불활성화 백신 접종 후 7개월)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Christine Thurnheer Zürcher, PD, MD, University Hospital Bern, Switzerland
- 수석 연구원: Cédric Hirzel, PD, MD, University Hospital Bern, Switzerland
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Feins S, Kong W, Williams EF, Milone MC, Fraietta JA. An introduction to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell immunotherapy for human cancer. Am J Hematol. 2019 May;94(S1):S3-S9. doi: 10.1002/ajh.25418. Epub 2019 Feb 18.
- Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7.
- Haslauer T, Greil R, Zaborsky N, Geisberger R. CAR T-Cell Therapy in Hematological Malignancies. Int J Mol Sci. 2021 Aug 20;22(16):8996. doi: 10.3390/ijms22168996.
- Wang Y, Liu Y, Tan X, Pan B, Ge J, Qi K, Cheng H, Cao J, Shi M, Yan Z, Qiao J, Jing G, Wang X, Sang W, Xia R, Zhang X, Li Z, Gale RP, Zheng J, Zhu F, Xu K. Safety and efficacy of chimeric antigen receptor (CAR)-T-cell therapy in persons with advanced B-cell cancers and hepatitis B virus-infection. Leukemia. 2020 Oct;34(10):2704-2707. doi: 10.1038/s41375-020-0936-4. Epub 2020 Jun 27.
- Stewart AG, Henden AS. Infectious complications of CAR T-cell therapy: a clinical update. Ther Adv Infect Dis. 2021 Aug 24;8:20499361211036773. doi: 10.1177/20499361211036773. eCollection 2021 Jan-Dec.
- Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Managing hypogammaglobulinemia in patients treated with CAR-T-cell therapy: key points for clinicians. Expert Rev Hematol. 2022 Apr;15(4):305-320. doi: 10.1080/17474086.2022.2063833. Epub 2022 Apr 11.
- Walti CS, Krantz EM, Maalouf J, Boonyaratanakornkit J, Keane-Candib J, Joncas-Schronce L, Stevens-Ayers T, Dasgupta S, Taylor JJ, Hirayama AV, Bar M, Gardner RA, Cowan AJ, Green DJ, Boeckh MJ, Maloney DG, Turtle CJ, Hill JA. Antibodies against vaccine-preventable infections after CAR-T cell therapy for B cell malignancies. JCI Insight. 2021 Jun 8;6(11):e146743. doi: 10.1172/jci.insight.146743.
- Hill JA, Seo SK. How I prevent infections in patients receiving CD19-targeted chimeric antigen receptor T cells for B-cell malignancies. Blood. 2020 Aug 20;136(8):925-935. doi: 10.1182/blood.2019004000.
- Wudhikarn K, Perales MA. Infectious complications, immune reconstitution, and infection prophylaxis after CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy. Bone Marrow Transplant. 2022 Oct;57(10):1477-1488. doi: 10.1038/s41409-022-01756-w. Epub 2022 Jul 15.
- Los-Arcos I, Iacoboni G, Aguilar-Guisado M, Alsina-Manrique L, Diaz de Heredia C, Fortuny-Guasch C, Garcia-Cadenas I, Garcia-Vidal C, Gonzalez-Vicent M, Hernani R, Kwon M, Machado M, Martinez-Gomez X, Maldonado VO, Pla CP, Pinana JL, Pomar V, Reguera-Ortega JL, Salavert M, Soler-Palacin P, Vazquez-Lopez L, Barba P, Ruiz-Camps I. Recommendations for screening, monitoring, prevention, and prophylaxis of infections in adult and pediatric patients receiving CAR T-cell therapy: a position paper. Infection. 2021 Apr;49(2):215-231. doi: 10.1007/s15010-020-01521-5. Epub 2020 Sep 26.
- Plotkin SA. Correlates of protection induced by vaccination. Clin Vaccine Immunol. 2010 Jul;17(7):1055-65. doi: 10.1128/CVI.00131-10. Epub 2010 May 12.
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