Ripristino dell’immunità alle malattie prevenibili con il vaccino dopo la terapia con cellule CART-T (IMCAR)

Le neoplasie delle cellule B sono un gruppo eterogeneo di tumori che derivano dalla crescita anomala e dalla proliferazione delle cellule B, un tipo di cellule che svolge un ruolo cruciale nel sistema immunitario. La funzione delle cellule B comprende la produzione di anticorpi (immunoglobuline). Gli anticorpi si legano a molecole specifiche (antigeni) sulla superficie degli agenti patogeni (ad es. virus, batteri) contrassegnandoli per la distruzione da parte di altri componenti del sistema immunitario. Le neoplasie delle cellule B possono derivare da vari stadi di sviluppo delle cellule B e possono manifestarsi con una serie di presentazioni cliniche, dai linfomi con decorsi clinici diversi alle leucemie aggressive. Le opzioni di trattamento per le neoplasie delle cellule B variano a seconda del tipo specifico di cancro e dello stadio della malattia. Recentemente è diventata disponibile un’ampia gamma di nuove immunoterapie[Feins 2019]. Nello specifico, l'introduzione della terapia con cellule T mirate al recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) anti-CD19 e anti-BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) rappresenta un importante passo avanti nel trattamento di molte neoplasie delle cellule B[Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

La terapia CAR-T per le neoplasie delle cellule B prevede l'estrazione dei linfociti dal sangue di un paziente e la modifica degli stessi per produrre recettori dell'antigene chimerico (CAR) in grado di riconoscere e legarsi alle proteine ​​CD19 o BCMA espresse sulle cellule tumorali. Le cellule modificate vengono poi infuse nel flusso sanguigno del paziente, dove cercano e si legano alle cellule tumorali che esprimono le proteine ​​bersaglio. Una volta attaccate, le cellule CAR-T vengono attivate e iniziano la distruzione delle cellule tumorali legate. Sebbene la terapia con cellule CAR-T abbia dimostrato un notevole successo negli studi clinici[Sterner 2021, Haslauer 2021], si tratta di un trattamento nuovo e complesso con potenziali effetti collaterali come la sindrome da rilascio di citochine, neurotossicità e un impatto significativo sul sistema immunitario ospite[ Kampouri 2022]. Gli antigeni tumorali presi di mira dalle cellule CAR-T sono espressi anche sulle cellule B sane (CD-19) e sulle plasmacellule (BCMA). Pertanto, la terapia CAR-T porta ad un declino delle popolazioni di cellule B sane con una conseguente diminuzione della produzione di anticorpi (ipogammaglobulinemia)[Haslauer 2021]. Gli effetti negativi delle terapie con cellule CAR-T sulle concentrazioni di anticorpi lasciano gli individui a rischio di infezione per un periodo prolungato[Wang 2020, Stewart 2021]. Attualmente, le conoscenze sull’entità della perdita di immunità contro le malattie prevenibili con vaccino dopo la terapia con cellule CAR-T sono limitate[Kampouri 2022, Walti 2021]. Mancano prove di alta qualità su come prevenire le infezioni nei soggetti che ricevono CAR-T e in particolare sulla necessità di rivaccinare contro i comuni agenti patogeni prevenibili con il vaccino. Le opinioni degli esperti raccomandano di rivaccinare questi pazienti 6-12 mesi dopo la terapia CAR-T contro i patogeni più comuni[Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Sulla base delle raccomandazioni disponibili e delle linee guida vaccinali fornite dall’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP), la rivaccinazione viene iniziata 6 mesi dopo la terapia CAR-T per i vaccini inattivati ​​e 12 mesi dopo la terapia CAR-T per i vaccini vita-attenuati.

Con il presente studio di coorte, i ricercatori mirano a esplorare in che misura i pazienti perdono la loro immunità umorale verso gli agenti patogeni prevenibili con il vaccino dopo le terapie con cellule CAR-T. Inoltre, i ricercatori valutano le risposte vaccinali alle vaccinazioni somministrate di routine in questa popolazione per esaminare se la rivaccinazione dopo 6 mesi, come suggerito nelle raccomandazioni basate sull’opinione di esperti [Hill 2020, Los-Arcos 2021], sia un approccio ragionevole. Le vaccinazioni somministrate durante il periodo di studio costituiscono interventi di cura abituali secondo le linee guida pubblicate basate sul parere di esperti [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, UFSP]. Questi vaccini sono attualmente somministrati a tutti i pazienti con CAR-T presso l'Ospedale universitario di Berna e saranno somministrati anche a tutti i pazienti con CAR-T durante il periodo di studio, indipendentemente dalla partecipazione allo studio.

I risultati di questo studio di coorte riveleranno se le attuali raccomandazioni di vaccinazione basate sull’opinione di esperti per i pazienti CAR-T sono ragionevoli o se sarà necessario adattare le raccomandazioni (ad esempio se si scopre che i pazienti CAR-T non perdono l’immunità protettiva verso agenti patogeni prevenibili con vaccino o se lo studio rivela che l’immunizzazione secondo gli attuali programmi vaccinali non induce livelli anticorpali protettivi). Inoltre, questo progetto potrebbe aumentare la comprensione fondamentale delle risposte immunologiche ai vaccini comuni nella popolazione immunodepressa.

Il presente progetto rientra nella categoria di rischio A ai sensi dell'art. 7 (HRO): Si tratta di uno studio di coorte (nessun intervento di studio) con prelievo di sangue (prelievo a basso rischio secondo l'art. 7.3.) Il campionamento comporta un rischio minimo (ad es. ematoma dopo prelievo di sangue, sensazione di disagio durante la procedura) per i pazienti. Nell'ambito di questo progetto, i ricercatori utilizzeranno esclusivamente metodi facilmente disponibili nella pratica clinica (analisi citofluorimetrica delle popolazioni linfocitarie, sierologia). Pertanto, le conoscenze acquisite saranno immediatamente applicabili nella pratica clinica e i risultati di questo sottoprogetto contribuiranno a migliorare le attuali strategie vaccinali per i pazienti affetti da CAR-T. I programmi di vaccinazione sono conformi alle raccomandazioni ufficiali dell'Ufficio federale svizzero della sanità pubblica e alle linee guida basate sull'opinione di esperti e non differiscono dai pazienti non inclusi nello studio.