Restauración de la inmunidad a enfermedades prevenibles con vacunas después de la terapia con células CART-T (IMCAR)

Las neoplasias malignas de células B son un grupo diverso de cánceres que surgen del crecimiento y la proliferación anormales de las células B, un tipo de células que desempeña un papel crucial en el sistema inmunológico. La función de las células B comprende la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas). Los anticuerpos se unen a moléculas específicas (antígenos) en la superficie de los patógenos (p. ej. virus, bacterias) marcándolos para su destrucción por otros componentes del sistema inmunológico. Las neoplasias malignas de células B pueden surgir de diversas etapas del desarrollo de las células B y pueden manifestarse como una variedad de presentaciones clínicas, desde linfomas con diversos cursos clínicos hasta leucemias agresivas. Las opciones de tratamiento para las neoplasias malignas de células B varían según el tipo específico de cáncer y el estadio de la enfermedad. Recientemente estuvo disponible una amplia gama de inmunoterapias más nuevas [Feins 2019]. Específicamente, la introducción de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico dirigido (CAR-T) anti-CD19 y anti-BCMA (antígeno de maduración de células B) representa un avance importante en el tratamiento de muchas neoplasias malignas de células B [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

La terapia CAR-T para las neoplasias malignas de células B implica extraer linfocitos de la sangre de un paciente y modificarlos para producir receptores de antígenos quiméricos (CAR) que pueden reconocer y unirse a las proteínas CD19 o BCMA expresadas en las células cancerosas. Luego, las células modificadas se infunden en el torrente sanguíneo del paciente, donde buscan y se unen a las células cancerosas que expresan las proteínas diana. Una vez adheridas, las células CAR-T se activan e inician la destrucción de las células cancerosas unidas. Si bien la terapia con células CAR-T ha demostrado un éxito notable en ensayos clínicos [Sterner 2021, Haslauer 2021], es un tratamiento nuevo y complejo con posibles efectos secundarios como el síndrome de liberación de citoquinas, neurotoxicidad y un impacto significativo en el sistema inmunológico del huésped. Kampouri 2022]. Los antígenos tumorales a los que se dirigen las células CAR-T también se expresan en células B sanas (CD-19) y células plasmáticas (BCMA). Por lo tanto, la terapia CAR-T provoca una disminución de las poblaciones de células B sanas con una posterior disminución de la producción de anticuerpos (hipogammaglobulinemia) [Haslauer 2021]. Los efectos negativos de las terapias con células CAR-T sobre las concentraciones de anticuerpos dejan a las personas en riesgo de infección durante un período prolongado [Wang 2020, Stewart 2021]. Actualmente, existe un conocimiento limitado sobre el alcance de la pérdida de inmunidad contra enfermedades prevenibles por vacunación después de la terapia con células CAR-T [Kampouri 2022, Walti 2021]. Falta evidencia de alta calidad sobre cómo prevenir infecciones en los receptores de CAR-T y, en particular, sobre la necesidad de volver a vacunar contra patógenos comunes prevenibles con vacunas. Las opiniones de los expertos recomiendan volver a vacunar a estos pacientes entre 6 y 12 meses después de la terapia CAR-T contra los patógenos más comunes [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Según las recomendaciones disponibles y las directrices sobre vacunas proporcionadas por la Oficina Federal Suiza de Salud Pública (FOPH), la revacunación se inicia 6 meses después de la terapia CAR-T para vacunas inactivadas y 12 meses después de la terapia CAR-T para vacunas atenuadas.

Con el presente estudio de cohorte, los investigadores pretenden explorar en qué medida los pacientes pierden su inmunidad humoral a patógenos prevenibles con vacunas después de las terapias con células CAR-T. Además, los investigadores evalúan las respuestas de las vacunas a las vacunas administradas de forma rutinaria en esta población para examinar si la revacunación después de 6 meses, como se sugiere en las recomendaciones basadas en opiniones de expertos [Hill 2020, Los-Arcos 2021], es un enfoque razonable. Las vacunas que se administran durante el período del estudio son intervenciones de atención habituales según las directrices publicadas basadas en opiniones de expertos [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Estas vacunas se administran actualmente a todos los receptores de CAR-T en el Hospital Universitario de Berna y también se administrarán a todos los pacientes de CAR-T durante el período del estudio, independientemente de su participación en el estudio.

Los resultados de este estudio de cohorte revelarán si las recomendaciones actuales de vacunación basadas en la opinión de expertos para pacientes con CAR-T son razonables o si será necesario adaptar las recomendaciones (por ejemplo, si resulta que los pacientes con CAR-T no pierden la inmunidad protectora contra patógenos prevenibles por vacunación o si el estudio revela que la inmunización según los calendarios de vacunación actuales no produce niveles de anticuerpos protectores). Además, este proyecto podría aumentar la comprensión fundamental de las respuestas inmunológicas a las vacunas comunes en la población inmunodeprimida.

El presente proyecto entra en la categoría de riesgo A según el art. 7 (HRO): Es un estudio de cohorte (sin intervención de estudio) con muestreo de sangre (muestreo de bajo riesgo según HRO art. 7.3.) El muestreo incluye un riesgo mínimo (p. ej. hematoma después de la extracción de sangre, sensación de incomodidad durante el procedimiento) para los pacientes. Dentro de este proyecto, los investigadores utilizarán exclusivamente métodos que estén fácilmente disponibles en la práctica clínica (análisis de citometría de flujo de poblaciones de linfocitos, serología). Por lo tanto, los conocimientos adquiridos serán inmediatamente aplicables en la práctica clínica y los resultados de este subproyecto ayudarán a mejorar las estrategias de vacunación actuales para los pacientes con CAR-T. Los calendarios de vacunación se ajustan a las recomendaciones oficiales de la Oficina Federal Suiza de Salud Pública y a las directrices basadas en la opinión de expertos y no difieren de los pacientes no incluidos en el estudio.