Obnovení imunity vůči nemocem, kterým lze předcházet vakcínou po buněčné terapii CART-T (IMCAR)

B-buněčné malignity jsou různorodou skupinou rakovin, které vznikají z abnormálního růstu a proliferace B-buněk, což je typ buněk, které hrají klíčovou roli v imunitním systému. Funkce B-buněk zahrnuje produkci protilátek (imunoglobulinů). Protilátky se vážou na specifické molekuly (antigeny) na povrchu patogenů (např. viry, bakterie) označující je ke zničení jinými složkami imunitního systému. B-buněčné malignity mohou pocházet z různých stádií vývoje B-buněk a mohou se projevovat jako řada klinických projevů, od lymfomů s různými klinickými průběhy až po agresivní leukémie. Možnosti léčby B-buněčných malignit se liší v závislosti na konkrétním typu rakoviny a stádiu onemocnění. Nedávno byla k dispozici široká škála novějších imunoterapií [Feins 2019]. Konkrétně zavedení anti-CD19 a anti-BCMA (B cell maturation antigen) cílené terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CAR-T) představuje hlavní průlom v léčbě mnoha B-buněčných malignit [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

Terapie B-buněčných malignit CAR-T zahrnuje extrakci lymfocytů z pacientovy krve a jejich úpravu tak, aby produkovaly chimérické antigenní receptory (CAR), které dokážou rozpoznat a vázat se na proteiny CD19 nebo BCMA exprimované na rakovinných buňkách. Modifikované buňky jsou pak infundovány do pacientova krevního řečiště, kde vyhledávají rakovinné buňky exprimující cílové proteiny a vážou se na ně. Po připojení jsou CAR-T buňky aktivovány a iniciují destrukci navázaných rakovinných buněk. Zatímco terapie CAR-T buňkami prokázala pozoruhodný úspěch v klinických studiích [Sterner 2021, Haslauer 2021], jedná se o novou a komplexní léčbu s potenciálními vedlejšími účinky, jako je syndrom uvolnění cytokinů, neurotoxicita a významný dopad na imunitní systém hostitele[ Kampouri 2022]. Nádorové antigeny cílené CAR-T buňkami jsou také exprimovány na zdravých B-buňkách (CD-19) a plazmatických buňkách (BCMA). Proto terapie CAR-T vede k poklesu populací zdravých B-buněk s následným poklesem produkce protilátek (hypogamaglobulinémie) [Haslauer 2021]. Negativní účinky terapií CAR-T buňkami na koncentrace protilátek ponechávají jednotlivce vystaveny riziku infekce po delší dobu [Wang 2020, Stewart 2021]. V současné době jsou omezené znalosti o rozsahu ztráty imunity proti nemocem, kterým lze předcházet vakcínou po terapii CAR-T buňkami [Kampouri 2022, Walti 2021]. Chybí vysoce kvalitní důkazy o tom, jak předcházet infekcím u příjemců CAR-T, a zejména o nutnosti přeočkování proti běžným patogenům, kterým lze předcházet vakcínou. Prohlášení odborníků doporučují přeočkování těchto pacientů 6-12 měsíců po terapii CAR-T proti nejběžnějším patogenům [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Na základě dostupných doporučení a pokynů k očkování poskytnutých Švýcarským federálním úřadem pro veřejné zdraví (FOPH) je revakcinace zahájena 6 měsíců po terapii CAR-T u inaktivovaných vakcín a 12 měsíců po terapii CAR-T u životně oslabených vakcín.

V této kohortové studii se výzkumníci zaměřují na prozkoumání, do jaké míry pacienti po terapiích CAR-T buněčnými ztrácejí svou humorální imunitu vůči patogenům, kterým lze předcházet vakcínou. Kromě toho vyšetřovatelé hodnotí reakce vakcíny na rutinně podávaná vakcinace u této populace, aby prozkoumali, zda je přeočkování po 6 měsících, jak je navrženo v doporučeních založených na odborných posudcích [Hill 2020, Los-Arcos 2021], rozumným přístupem. Očkování, která se aplikují během období studie, jsou obvyklými intervencemi péče podle publikovaných pokynů založených na odborných stanoviscích [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Tyto vakcíny jsou v současné době podávány všem příjemcům CAR-T ve Fakultní nemocnici Bern a budou také podávány všem pacientům CAR-T během období studie bez ohledu na účast ve studii.

Výsledky této kohortové studie odhalí, zda jsou současná doporučení pro očkování pacientů s CAR-T založená na odborných posudcích přiměřená, nebo zda bude potřeba doporučení upravit (např. pokud se ukáže, že pacienti s CAR-T neztrácejí ochrannou imunitu vůči patogeny, kterým lze předcházet vakcínou, nebo pokud studie odhalí, že imunizace podle současných očkovacích schémat nevyvolává ochranné hladiny protilátek). Kromě toho by tento projekt mohl zvýšit základní pochopení imunologických odpovědí na běžné vakcíny u imunosuprimované populace.

Tento projekt spadá do kategorie rizika A podle čl. 7 (HRO): Jedná se o kohortovou studii (žádná studijní intervence) s odběrem krve (nízkorizikový odběr podle HRO čl. 7.3.) Odběr vzorků zahrnuje minimální riziko (např. hematom po odběru krve, nepříjemný pocit při výkonu) pro pacienty. V rámci tohoto projektu budou řešitelé používat výhradně metody, které jsou v klinické praxi snadno dostupné (průtokově cytometrická analýza populací lymfocytů, sérologie). Získané poznatky tak budou okamžitě aplikovatelné v klinické praxi a výsledky tohoto podprojektu pomohou zlepšit současné vakcinační strategie pro pacienty s CAR-T. Očkovací schémata jsou v souladu s oficiálními doporučeními švýcarského federálního úřadu pro veřejné zdraví a podle pokynů založených na odborných stanoviscích a neliší se od pacientů nezahrnutých do studie.