Immuniteetin palauttaminen rokotteilla ehkäistävissä oleville sairauksille CART-T-soluterapian jälkeen (IMCAR)

B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet ovat monipuolinen ryhmä syöpiä, jotka johtuvat B-solujen epänormaalista kasvusta ja lisääntymisestä, solutyypeistä, joilla on ratkaiseva rooli immuunijärjestelmässä. B-solujen toiminta käsittää vasta-aineiden (immunoglobuliinien) tuotannon. Vasta-aineet sitoutuvat spesifisiin molekyyleihin (antigeeneihin) patogeenien pinnalla (esim. virukset, bakteerit), mikä merkitsee ne immuunijärjestelmän muiden komponenttien tuhoutuvaksi. B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet voivat johtua B-solujen kehityksen eri vaiheista, ja ne voivat ilmetä erilaisina kliinisinä oireina erilaisista kliinisistä lymfoomista aggressiivisiin leukemioihin. B-solujen pahanlaatuisten kasvainten hoitovaihtoehdot vaihtelevat syövän tyypin ja taudin vaiheen mukaan. Äskettäin laaja valikoima uusia immuunihoitoja tuli saataville [Feins 2019]. Tarkemmin sanottuna anti-CD19- ja anti-BCMA (B-solujen kypsymisantigeeni) kohdistetun kimeerisen antigeenireseptorin T-soluterapian (CAR-T) käyttöönotto on merkittävä läpimurto monien B-solujen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

B-solujen pahanlaatuisten kasvainten CAR-T-hoitoon kuuluu lymfosyyttien uuttaminen potilaan verestä ja niiden muokkaaminen tuottamaan kimeerisiä antigeenireseptoreita (CAR), jotka voivat tunnistaa syöpäsoluissa ekspressoituneet proteiinit CD19 tai BCMA ja sitoutua niihin. Modifioidut solut infusoidaan sitten potilaan verenkiertoon, jossa ne etsivät kohdeproteiineja ekspressoivia syöpäsoluja ja sitoutuvat niihin. Kiinnittyään CAR-T-solut aktivoituvat ja aloittavat sitoutuneiden syöpäsolujen tuhoutumisen. Vaikka CAR-T-soluterapia on osoittanut huomattavaa menestystä kliinisissä tutkimuksissa [Sterner 2021, Haslauer 2021], se on uusi ja monimutkainen hoitomuoto, jolla on mahdollisia sivuvaikutuksia, kuten sytokiinien vapautumisoireyhtymä, neurotoksisuus ja merkittävä vaikutus isännän immuunijärjestelmään[ Kampouri 2022]. CAR-T-solujen kohteena olevat kasvainantigeenit ilmentyvät myös terveissä B-soluissa (CD-19) ja plasmasoluissa (BCMA). Siksi CAR-T-hoito johtaa terveiden B-solupopulaatioiden vähenemiseen, minkä seurauksena vasta-ainetuotanto vähenee (hypogammaglobulinemia) [Haslauer 2021]. CAR-T-soluhoitojen negatiiviset vaikutukset vasta-ainepitoisuuksiin jättävät yksilöt infektioriskiin pitkäksi aikaa [Wang 2020, Stewart 2021]. Tällä hetkellä on vain vähän tietoa immuniteetin menetyksen laajuudesta rokotteilla estettäviä sairauksia vastaan ​​CAR-T-soluhoidon jälkeen [Kampouri 2022, Walti 2021]. Laadukasta näyttöä siitä, miten CAR-T-saajien infektioita voidaan ehkäistä, ja erityisesti uusien rokotusten tarpeellisuudesta yleisiä rokotteilla ehkäistävissä olevia taudinaiheuttajia vastaan, ei ole. Asiantuntijoiden lausunnot suosittelevat näiden potilaiden rokottamista uudelleen 6–12 kuukautta CAR-T-hoidon jälkeen yleisimpiä taudinaiheuttajia vastaan ​​[Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Saatavilla olevien suositusten ja Sveitsin liittovaltion kansanterveysviraston (FOPH) antamien rokoteohjeiden perusteella uusintarokotus aloitetaan 6 kuukautta CAR-T-hoidon jälkeen inaktivoiduille rokotteille ja 12 kuukautta CAR-T-hoidon jälkeen elämää heikennetyille rokotteille.

Tämän kohorttitutkimuksen avulla tutkijat pyrkivät selvittämään, missä määrin potilaat menettävät humoraalisen immuniteettinsa rokotteella estettäviä taudinaiheuttajia vastaan ​​CAR-T-soluterapioiden jälkeen. Lisäksi tutkijat arvioivat rokotevasteita rutiininomaisesti annettuihin rokotuksiin tässä populaatiossa selvittääkseen, onko uudelleenrokotus kuuden kuukauden kuluttua, kuten asiantuntijalausuntoihin perustuvissa suosituksissa [Hill 2020, Los-Arcos 2021] ehdotetaan, järkevä lähestymistapa. Tutkimusjakson aikana annetut rokotukset ovat tavanomaisia ​​hoitotoimenpiteitä julkaistujen asiantuntijalausuntoihin perustuvien ohjeiden mukaisesti [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Näitä rokotteita annetaan tällä hetkellä kaikille CAR-T-saajille Bernin yliopistollisessa sairaalassa, ja niitä annetaan myös kaikille CAR-T-potilaille tutkimusjakson aikana riippumatta tutkimukseen osallistumisesta.

Tämän kohorttitutkimuksen tulokset paljastavat, ovatko nykyiset asiantuntija-arvioon perustuvat rokotussuositukset CAR-T-potilaille järkeviä vai onko suosituksia mukautettava (esim. jos käy ilmi, että CAR-T-potilaat eivät menetä suojaavaa immuniteettia CAR-T-potilaille) rokotteella ehkäistävissä olevat taudinaiheuttajat tai jos tutkimus paljastaa, että nykyisten rokotusaikataulujen mukainen immunisointi ei tuota suojaavia vasta-ainetasoja). Lisäksi tämä projekti voisi lisätä perustavaa laatua olevaa ymmärrystä immunologisista vasteista yleisiin rokotteisiin immunosuppressoituneessa väestössä.

Esillä oleva hanke kuuluu art.:n mukaan riskiluokkaan A. 7 (HRO): Se on kohorttitutkimus (ei tutkimuksen interventiota), jossa otetaan verinäytteitä (pienen riskin näytteenotto HRO:n art. 7.3.) Näytteenotto sisältää minimaalisen riskin (esim. hematooma verenoton jälkeen, epämiellyttävä tunne toimenpiteen aikana) potilaille. Tässä hankkeessa tutkijat käyttävät yksinomaan kliinisessä käytännössä helposti saatavilla olevia menetelmiä (lymfosyyttipopulaatioiden virtaussytometrinen analyysi, serologia). Tästä syystä saatua tietoa voidaan soveltaa välittömästi kliinisessä käytännössä ja tämän osaprojektin tulokset auttavat parantamaan nykyisiä rokotestrategioita CAR-T-potilaille. Rokotusaikataulut ovat Sveitsin liittovaltion kansanterveysviraston virallisten suositusten ja asiantuntijalausuntoihin perustuvien ohjeiden mukaisia, eivätkä ne poikkea potilaista, jotka eivät olleet mukana tutkimuksessa.