Återställande av immunitet mot sjukdomar som kan förebyggas med vaccin efter CART-T-cellterapi (IMCAR)

Maligniteter i B-celler är en skiftande grupp av cancer som uppstår från onormal tillväxt och proliferation av B-celler, en typ av celler som spelar en avgörande roll i immunsystemet. B-cellers funktion innefattar produktion av antikroppar (immunoglobuliner). Antikroppar binder till specifika molekyler (antigener) på ytan av patogener (t. virus, bakterier) som markerar dem för förstörelse av andra komponenter i immunsystemet. B-cellsmaligniteter kan uppstå från olika stadier av B-cellsutveckling och kan manifestera sig som en rad kliniska presentationer, från lymfom med olika kliniska förlopp till aggressiva leukemier. Behandlingsalternativ för B-cellsmaligniteter varierar beroende på den specifika typen av cancer och sjukdomsstadiet. Nyligen blev ett brett utbud av nyare immunterapier tillgängliga[Feins 2019]. Specifikt representerar introduktionen av anti-CD19 och anti-BCMA (B-cellmognadsantigen) riktad chimär antigenreceptor T-cellsterapi (CAR-T) ett stort behandlingsgenombrott vid behandling av många B-cellsmaligniteter [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

CAR-T-terapi för B-cellsmaligniteter innebär att man extraherar lymfocyter från en patients blod och modifierar dem för att producera chimära antigenreceptorer (CAR) som kan känna igen och binda till proteiner CD19 eller BCMA uttryckta på cancerceller. De modifierade cellerna infunderas sedan i patientens blodomlopp, där de söker upp och binder till cancerceller som uttrycker målproteinerna. När de väl är fästa aktiveras CAR-T-cellerna och initierar förstörelsen av de bundna cancercellerna. Medan CAR-T-cellterapi har visat anmärkningsvärd framgång i kliniska prövningar [Sterner 2021, Haslauer 2021], är det en ny och komplex behandling med potentiella biverkningar som cytokinfrisättningssyndrom, neurotoxicitet och en betydande inverkan på värdens immunsystem[ Kampouri 2022]. Tumörantigener som CAR-T-celler riktar sig till uttrycks också på friska B-celler (CD-19) och plasmaceller (BCMA). Därför leder CAR-T-terapi till en minskning av friska B-cellspopulationer med en efterföljande minskning av antikroppsproduktionen (hypogammaglobulinemi) [Haslauer 2021]. De negativa effekterna av CAR-T-cellterapier på antikroppskoncentrationer lämnar individer med risk för infektion under en längre period [Wang 2020, Stewart 2021]. För närvarande finns det begränsad kunskap om omfattningen av förlust av immunitet mot sjukdomar som kan förebyggas med vaccin efter CAR-T-cellterapi [Kampouri 2022, Walti 2021]. Högkvalitativa bevis för hur man förhindrar infektioner hos CAR-T-mottagare och särskilt om nödvändigheten av omvaccination mot vanliga patogener som kan förebyggas med vaccin saknas. Expertutlåtanden rekommenderar att dessa patienter återvaccineras 6-12 månader efter CAR-T-behandling mot de vanligaste patogenerna [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Baserat på tillgängliga rekommendationer och vaccinriktlinjerna från det schweiziska federala folkhälsokontoret (FOPH) påbörjas revaccination 6 månader efter CAR-T-terapi för inaktiverade vacciner och 12 månader efter CAR-T-terapi för livsförsvagade vacciner.

Med den nuvarande kohortstudien syftar utredarna till att undersöka i vilken utsträckning patienter förlorar sin humorala immunitet mot patogener som kan förebyggas med vaccin efter CAR-T-cellsterapier. Dessutom utvärderar utredarna vaccinsvar på rutinmässigt administrerade vaccinationer i denna population för att undersöka om återvaccination efter 6 månader, som föreslås i expertutlåtande baserade rekommendationer [Hill 2020, Los-Arcos 2021] , är ett rimligt tillvägagångssätt. De vaccinationer som ges under studieperioden är vanliga vårdinsatser enligt publicerade expertutlåtande baserade riktlinjer [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Dessa vacciner administreras för närvarande till alla CAR-T-mottagare vid universitetssjukhuset Bern och kommer även att administreras till alla CAR-T-patienter under studieperioden, oavsett studiedeltagande.

Resultaten av denna kohortstudie kommer att avslöja om nuvarande expertuppfattningsbaserade vaccinationsrekommendationer för CAR-T-patienter är rimliga eller om det kommer att finnas behov av att anpassa rekommendationerna (t.ex. om det visar sig att CAR-T-patienter inte förlorar skyddande immunitet mot vacciner som kan förebyggas eller om studien visar att immunisering enligt nuvarande vaccinschema inte framkallar skyddande antikroppsnivåer). Dessutom skulle detta projekt kunna öka grundläggande förståelse för immunologiska svar på vanliga vacciner i den immunsupprimerade befolkningen.

Det aktuella projektet faller i riskkategori A enligt art. 7 (HRO): Det är en kohortstudie (ingen studieintervention) med blodprovstagning (låg riskprovtagning enligt HRO art. 7.3.) Provtagningen inkluderar minimal risk (t.ex. hematom efter blodtagning, obehaglig känsla under proceduren) för patienter. Inom detta projekt kommer utredarna uteslutande att använda metoder som är lättillgängliga i klinisk praxis (flödescytometrisk analys av lymfocytpopulationer, serologi). Därför kommer den erhållna kunskapen att omedelbart tillämpas i klinisk praxis och resultaten av detta delprojekt kommer att hjälpa till att förbättra nuvarande vaccinstrategier för CAR-T-patienter. Vaccinationsscheman är enligt officiella rekommendationer från det schweiziska federala folkhälsokontoret och enligt expertutlåtande baserade riktlinjer och skiljer sig inte från patienter som inte ingår i studien.