Przywrócenie odporności na choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienie, po terapii komórkami CART-T (IMCAR)

Nowotwory złośliwe z komórek B to zróżnicowana grupa nowotworów, które powstają w wyniku nieprawidłowego wzrostu i proliferacji komórek B – rodzaju komórek odgrywających kluczową rolę w układzie odpornościowym. Funkcja komórek B obejmuje wytwarzanie przeciwciał (immunoglobulin). Przeciwciała wiążą się ze specyficznymi cząsteczkami (antygenami) na powierzchni patogenów (np. wirusy, bakterie) oznaczając je do zniszczenia przez inne elementy układu odpornościowego. Nowotwory złośliwe z komórek B mogą wynikać z różnych stadiów rozwoju komórek B i mogą objawiać się różnymi obrazami klinicznymi, od chłoniaków o zróżnicowanym przebiegu klinicznym po agresywne białaczki. Możliwości leczenia nowotworów złośliwych z limfocytów B różnią się w zależności od konkretnego rodzaju nowotworu i stadium choroby. Niedawno udostępniono szeroką gamę nowszych immunoterapii [Feins 2019]. W szczególności wprowadzenie anty-CD19 i anty-BCMA (antygen dojrzewania komórek B) ukierunkowanej chimerycznej terapii komórkami T z receptorem antygenu (CAR-T) stanowi główny przełom w leczeniu wielu nowotworów złośliwych z komórek B [Sterner 2021, Haslauer 2021 ]

Terapia CAR-T nowotworów złośliwych z komórek B polega na ekstrakcji limfocytów z krwi pacjenta i modyfikowaniu ich w celu wytworzenia chimerycznych receptorów antygenowych (CAR), które mogą rozpoznawać i wiązać się z białkami CD19 lub BCMA ulegającymi ekspresji na komórkach nowotworowych. Zmodyfikowane komórki są następnie wstrzykiwane do krwioobiegu pacjenta, gdzie wyszukują i wiążą się z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję docelowych białek. Po przyłączeniu komórki CAR-T są aktywowane i inicjują niszczenie związanych komórek nowotworowych. Chociaż terapia komórkami CAR-T wykazała się niezwykłym sukcesem w badaniach klinicznych [Sterner 2021, Haslauer 2021], jest to nowa i złożona metoda leczenia z potencjalnymi skutkami ubocznymi, takimi jak zespół uwalniania cytokin, neurotoksyczność i znaczący wpływ na układ odpornościowy gospodarza. Kampouri 2022]. Antygeny nowotworowe, na które celują komórki CAR-T, ulegają także ekspresji na zdrowych komórkach B (CD-19) i komórkach plazmatycznych (BCMA). Dlatego terapia CAR-T prowadzi do spadku populacji zdrowych limfocytów B, a co za tym idzie, do zmniejszenia produkcji przeciwciał (hipogammaglobulinemia) [Haslauer 2021]. Negatywny wpływ terapii komórkami CAR-T na stężenie przeciwciał naraża osoby na ryzyko infekcji przez dłuższy czas [Wang 2020, Stewart 2021]. Obecnie wiedza na temat stopnia utraty odporności na choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, po terapii komórkami CAR-T jest ograniczona [Kampouri 2022, Walti 2021]. Brakuje wysokiej jakości dowodów dotyczących zapobiegania zakażeniom u biorców CAR-T, a zwłaszcza konieczności ponownego szczepienia przeciwko powszechnym patogenom, którym można zapobiegać poprzez szczepienie. W opiniach ekspertów zaleca się ponowne szczepienie tych pacjentów 6-12 miesięcy po terapii CAR-T przeciwko najczęstszym patogenom [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. W oparciu o dostępne zalecenia i wytyczne dotyczące szczepionek dostarczone przez Szwajcarskie Federalne Biuro Zdrowia Publicznego (FOPH), szczepienie przypominające rozpoczyna się 6 miesięcy po terapii CAR-T w przypadku szczepionek inaktywowanych i 12 miesięcy po terapii CAR-T w przypadku szczepionek atenuowanych przez życie.

Celem niniejszego badania kohortowego badacze mają na celu zbadanie, w jakim stopniu pacjenci po terapii komórkami CAR-T tracą odporność humoralną na patogeny, którym można zapobiegać poprzez szczepienie. Dodatkowo badacze oceniają reakcję szczepionki na rutynowo podawane szczepienia w tej populacji, aby sprawdzić, czy ponowne szczepienie po 6 miesiącach, zgodnie z zaleceniami opartymi na opiniach ekspertów [Hill 2020, Los-Arcos 2021], jest rozsądnym podejściem. Szczepienia podawane w okresie badania stanowią zwykłą interwencję opiekuńczą zgodnie z opublikowanymi wytycznymi opartymi na opiniach ekspertów [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Szczepionki te są obecnie podawane wszystkim biorcom CAR-T w Szpitalu Uniwersyteckim w Bernie i będą również podawane wszystkim pacjentom CAR-T w okresie badania, niezależnie od udziału w badaniu.

Wyniki tego badania kohortowego wykażą, czy obecne zalecenia dotyczące szczepień pacjentów z CAR-T, oparte na opiniach ekspertów, są uzasadnione, czy też zaistnieje potrzeba ich dostosowania (np. jeśli okaże się, że pacjenci z CAR-T nie tracą odporności ochronnej na patogeny, którym można zapobiegać poprzez szczepienie, lub jeśli badanie wykaże, że immunizacja zgodnie z obecnym harmonogramem szczepień nie wywołuje ochronnego poziomu przeciwciał). Co więcej, projekt ten może zwiększyć podstawową wiedzę na temat odpowiedzi immunologicznych na powszechnie stosowane szczepionki w populacji z obniżoną odpornością.

Niniejszy projekt należy do kategorii ryzyka A ​​zgodnie z art. 7 (HRO): Jest to badanie kohortowe (bez interwencji badawczej) z pobieraniem krwi (pobieranie próbek niskiego ryzyka zgodnie z art. 7.3.) Pobieranie próbek wiąże się z minimalnym ryzykiem (np. krwiak po pobraniu krwi, nieprzyjemne uczucie podczas zabiegu) dla pacjentów. W ramach tego projektu badacze będą korzystać wyłącznie z metod łatwo dostępnych w praktyce klinicznej (analiza cytometryczna populacji limfocytów, serologia). Dlatego zdobyta wiedza będzie natychmiast zastosowana w praktyce klinicznej, a wyniki tego podprojektu pomogą ulepszyć obecne strategie szczepień dla pacjentów CAR-T. Harmonogramy szczepień są zgodne z oficjalnymi zaleceniami Szwajcarskiego Federalnego Urzędu Zdrowia Publicznego oraz wytycznymi opartymi na opiniach ekspertów i nie różnią się od schematów szczepień nieuwzględnionych w badaniu.