Восстановление иммунитета к заболеваниям, предупреждаемым с помощью вакцин, после клеточной терапии CART-T (IMCAR)

В-клеточные злокачественные новообразования представляют собой разнообразную группу раковых заболеваний, возникающих в результате аномального роста и пролиферации В-клеток, типа клеток, играющих решающую роль в иммунной системе. Функция В-клеток заключается в выработке антител (иммуноглобулинов). Антитела связываются со специфическими молекулами (антигенами) на поверхности патогенов (например, вирусы, бактерии), маркирующие их для уничтожения другими компонентами иммунной системы. В-клеточные злокачественные новообразования могут возникать на различных стадиях развития В-клеток и проявляться в различных клинических проявлениях: от лимфом с разнообразным клиническим течением до агрессивных лейкозов. Варианты лечения В-клеточных злокачественных новообразований варьируются в зависимости от конкретного типа рака и стадии заболевания. Недавно стал доступен широкий спектр новых методов иммунотерапии[Feins 2019]. В частности, внедрение Т-клеточной терапии против CD19 и анти-BCMA (антиген созревания В-клеток), нацеленной на химерный антигенный рецептор Т-клеток (CAR-T), представляет собой крупный прорыв в лечении многих В-клеточных злокачественных новообразований [Sterner 2021, Haslauer 2021]. ].

CAR-T-терапия при В-клеточных злокачественных новообразованиях включает извлечение лимфоцитов из крови пациента и их модификацию для производства химерных антигенных рецепторов (CAR), которые могут распознавать и связываться с белками CD19 или BCMA, экспрессируемыми на раковых клетках. Модифицированные клетки затем вводятся в кровоток пациента, где они ищут и связываются с раковыми клетками, экспрессирующими целевые белки. После прикрепления CAR-T-клетки активируются и инициируют разрушение связанных раковых клеток. Хотя терапия CAR-T-клетками показала значительный успех в клинических испытаниях [Sterner 2021, Haslauer 2021], это новый и сложный метод лечения с потенциальными побочными эффектами, такими как синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность и значительное влияние на иммунную систему хозяина. Кампури 2022]. Опухолевые антигены, на которые нацелены CAR-T-клетки, также экспрессируются на здоровых B-клетках (CD-19) и плазматических клетках (BCMA). Таким образом, терапия CAR-T приводит к снижению популяции здоровых B-клеток с последующим снижением выработки антител (гипогаммаглобулинемия) [Haslauer 2021]. Негативное влияние терапии CAR-T-клетками на концентрацию антител подвергает людей риску заражения на длительный период [Wang 2020, Stewart 2021]. В настоящее время существуют ограниченные знания о степени потери иммунитета против болезней, предупреждаемых с помощью вакцин, после терапии CAR-T-клетками [Kampouri 2022, Walti 2021]. Доказательства высокого качества о том, как предотвратить инфекции у реципиентов CAR-T, и особенно о необходимости ревакцинации против распространенных патогенов, предупреждаемых с помощью вакцин, отсутствуют. В заключениях экспертов рекомендуется ревакцинировать этих пациентов через 6–12 месяцев после терапии CAR-T против наиболее распространенных патогенов [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. На основании имеющихся рекомендаций и руководств по вакцинам, предоставленных Федеральным управлением общественного здравоохранения Швейцарии (FOPH), ревакцинацию начинают через 6 месяцев после терапии CAR-T для инактивированных вакцин и через 12 месяцев после терапии CAR-T для вакцин с ослабленным иммунитетом.

В настоящем когортном исследовании исследователи стремятся выяснить, в какой степени пациенты теряют гуморальный иммунитет к патогенам, предотвратимым с помощью вакцин, после терапии CAR-T-клетками. Кроме того, исследователи оценивают реакцию вакцины на регулярно проводимые прививки в этой группе населения, чтобы определить, является ли ревакцинация через 6 месяцев, как предложено в рекомендациях, основанных на экспертном мнении [Hill 2020, Los-Arcos 2021], разумным подходом. Прививки, которые проводятся в течение периода исследования, представляют собой обычные меры ухода в соответствии с опубликованными рекомендациями, основанными на экспертных мнениях [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Эти вакцины в настоящее время вводятся всем реципиентам CAR-T в Университетской больнице Берна, а также будут вводиться всем пациентам CAR-T в течение периода исследования, независимо от участия в исследовании.

Результаты этого когортного исследования покажут, являются ли существующие рекомендации по вакцинации пациентов с CAR-T, основанные на экспертном мнении, разумными или возникнет необходимость в адаптации этих рекомендаций (например, если окажется, что пациенты с CAR-T не теряют защитный иммунитет к патогены, предотвращаемые с помощью вакцин, или если исследование выявит, что иммунизация в соответствии с действующим календарем прививок не вызывает уровня защитных антител). Кроме того, этот проект может улучшить фундаментальное понимание иммунологических реакций на обычные вакцины у населения с ослабленным иммунитетом.

Настоящий проект относится к категории риска А согласно ст. 7 (HRO): Это когортное исследование (без вмешательства в рамках исследования) с забором крови (отбор проб с низким риском в соответствии со ст. 7.3.) Отбор проб включает минимальный риск (например, гематома после забора крови, ощущение дискомфорта во время процедуры) у пациентов. В рамках этого проекта исследователи будут использовать исключительно методы, доступные в клинической практике (проточно-цитометрический анализ популяций лимфоцитов, серология). Таким образом, полученные знания будут немедленно применимы в клинической практике, а результаты этого подпроекта помогут улучшить существующие стратегии вакцинации пациентов с CAR-T. Графики вакцинации соответствуют официальным рекомендациям Федерального управления общественного здравоохранения Швейцарии и рекомендациям, основанным на мнениях экспертов, и не отличаются от таковых у пациентов, не включенных в исследование.