Gjenoppretting av immunitet mot vaksineforebyggende sykdommer etter CART-T-celleterapi (IMCAR)

B-celle maligniteter er en mangfoldig gruppe kreftformer som oppstår fra unormal vekst og spredning av B-celler, en type celler som spiller en avgjørende rolle i immunsystemet. Funksjonen til B-celler omfatter produksjon av antistoffer (immunoglobuliner). Antistoffer binder seg til spesifikke molekyler (antigener) på overflaten av patogener (f. virus, bakterier) som merker dem for ødeleggelse av andre komponenter i immunsystemet. B-celle-maligniteter kan oppstå fra ulike stadier av B-celleutvikling og kan manifestere seg som en rekke kliniske presentasjoner, fra lymfomer med forskjellige kliniske forløp til aggressive leukemier. Behandlingsalternativer for B-celle-maligniteter varierer avhengig av den spesifikke krefttypen og sykdomsstadiet. Nylig ble et bredt spekter av nyere immunterapier tilgjengelig [Feins 2019]. Spesifikt representerer introduksjonen av anti-CD19 og anti-BCMA (B-cellemodningsantigen) målrettet kimær antigenreseptor T-celleterapi (CAR-T) et stort behandlingsgjennombrudd i behandlingen av mange B-celle maligniteter [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

CAR-T-terapi for B-celle-maligniteter innebærer å trekke ut lymfocytter fra en pasients blod og modifisere dem for å produsere kimære antigenreseptorer (CAR) som kan gjenkjenne og binde seg til proteiner CD19 eller BCMA uttrykt på kreftceller. De modifiserte cellene infunderes deretter i pasientens blodstrøm, hvor de oppsøker og binder seg til kreftceller som uttrykker målproteinene. Når de er festet, aktiveres CAR-T-cellene og initierer ødeleggelsen av de bundne kreftcellene. Mens CAR-T-celleterapi har vist bemerkelsesverdig suksess i kliniske studier [Sterner 2021, Haslauer 2021], er det en ny og kompleks behandling med potensielle bivirkninger som cytokinfrigjøringssyndrom, nevrotoksisitet og en betydelig innvirkning på vertens immunsystem[ Kampouri 2022]. Tumorantigenene målrettet av CAR-T-celler uttrykkes også på friske B-celler (CD-19) og plasmaceller (BCMA). Derfor fører CAR-T-terapi til en nedgang i friske B-cellepopulasjoner med en påfølgende reduksjon i antistoffproduksjon (hypogammaglobulinemi) [Haslauer 2021]. De negative effektene av CAR-T-celleterapier på antistoffkonsentrasjoner gir individer risiko for infeksjon i en lengre periode [Wang 2020, Stewart 2021]. Foreløpig er det begrenset kunnskap om omfanget av tap av immunitet mot vaksineforebyggbare sykdommer etter CAR-T-celleterapi [Kampouri 2022, Walti 2021]. Bevis av høy kvalitet på hvordan man kan forebygge infeksjoner hos CAR-T-mottakere, og spesielt på nødvendigheten av re-vaksinering mot vanlige patogener som kan forebygges med vaksiner, mangler. Ekspertuttalelser anbefaler å revaksinere disse pasientene 6-12 måneder etter CAR-T-behandling mot de vanligste patogenene [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Basert på tilgjengelige anbefalinger og vaksineretningslinjene gitt av det sveitsiske forbundskontoret for folkehelse (FOPH) startes revaksinering 6 måneder etter CAR-T-terapi for inaktiverte vaksiner og 12 måneder etter CAR-T-terapi for livssvekkende vaksiner.

Med denne kohortstudien tar etterforskerne sikte på å utforske i hvilken grad pasienter mister sin humorale immunitet mot vaksineforebyggbare patogener etter CAR-T-celleterapi. I tillegg vurderer etterforskerne vaksineresponser på rutinemessig administrerte vaksinasjoner i denne populasjonen for å undersøke om revaksinering etter 6 måneder, som foreslått i ekspertuttalelser baserte anbefalinger [Hill 2020, Los-Arcos 2021] , er en rimelig tilnærming. Vaksinasjonene som gis i løpet av studieperioden er vanlige omsorgsintervensjoner i henhold til publiserte retningslinjer basert på ekspertuttalelser [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Disse vaksinene blir for tiden administrert til alle CAR-T-mottakere ved Universitetssykehuset Bern og vil også bli administrert til alle CAR-T-pasienter i løpet av studieperioden uavhengig av studiedeltakelse.

Resultatene av denne kohortstudien vil avdekke om nåværende ekspertbaserte vaksinasjonsanbefalinger for CAR-T-pasienter er rimelige eller om det vil være behov for å tilpasse anbefalingene (f.eks. hvis det viser seg at CAR-T-pasienter ikke mister beskyttende immunitet mot vaksineforebyggbare patogener eller hvis studien viser at immunisering i henhold til gjeldende vaksineplaner ikke fremkaller beskyttende antistoffnivåer). Videre kan dette prosjektet øke grunnleggende forståelse av immunologiske responser på vanlige vaksiner i den immunsupprimerte befolkningen.

Foreliggende prosjekt faller inn i risikokategori A i henhold til art. 7 (HRO): Det er en kohortstudie (ingen studieintervensjon) med blodprøvetaking (lavrisikoprøvetaking i henhold til HRO art. 7.3.) Prøvetaking inkluderer minimal risiko (f.eks. hematom etter blodprøvetaking, ubehagelig følelse under prosedyren) for pasienter. Innenfor dette prosjektet vil etterforskerne utelukkende bruke metoder som er lett tilgjengelige i klinisk praksis (flow-cytometrisk analyse av lymfocyttpopulasjoner, serologi). Derfor vil den oppnådde kunnskapen være umiddelbart anvendelig i klinisk praksis, og resultatene av dette delprosjektet vil bidra til å forbedre nåværende vaksinestrategier for CAR-T-pasienter. Vaksinasjonsplaner er i henhold til offisielle anbefalinger fra det sveitsiske føderale folkehelsekontoret og i henhold til retningslinjer basert på ekspertuttalelser og skiller seg ikke fra pasienter som ikke er inkludert i studien.