Wiederherstellung der Immunität gegen durch Impfung vermeidbare Krankheiten nach CART-T-Zelltherapie (IMCAR)

B-Zell-Malignome sind eine vielfältige Gruppe von Krebsarten, die durch abnormales Wachstum und Proliferation von B-Zellen entstehen, einem Zelltyp, der eine entscheidende Rolle im Immunsystem spielt. Die Funktion von B-Zellen besteht in der Produktion von Antikörpern (Immunglobulinen). Antikörper binden an bestimmte Moleküle (Antigene) auf der Oberfläche von Krankheitserregern (z. B. Viren, Bakterien) markieren sie für die Zerstörung durch andere Komponenten des Immunsystems. B-Zell-Malignome können in verschiedenen Stadien der B-Zell-Entwicklung entstehen und sich in unterschiedlichen klinischen Erscheinungsformen manifestieren, von Lymphomen mit unterschiedlichen klinischen Verläufen bis hin zu aggressiven Leukämien. Die Behandlungsmöglichkeiten für bösartige B-Zell-Erkrankungen variieren je nach Krebsart und Krankheitsstadium. In jüngster Zeit ist eine breite Palette neuerer Immuntherapien verfügbar[Feins 2019]. Insbesondere die Einführung der Anti-CD19- und Anti-BCMA (B-Zell-Reifungsantigen) gezielten chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T) stellt einen großen Behandlungsdurchbruch bei der Behandlung vieler B-Zell-Malignome dar[Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

Bei der CAR-T-Therapie für bösartige B-Zell-Erkrankungen werden Lymphozyten aus dem Blut eines Patienten extrahiert und so modifiziert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CARs) produzieren, die die auf Krebszellen exprimierten Proteine ​​CD19 oder BCMA erkennen und daran binden können. Die veränderten Zellen werden dann in den Blutkreislauf des Patienten infundiert, wo sie Krebszellen aufspüren und sich daran binden, die die Zielproteine ​​exprimieren. Nach der Anheftung werden die CAR-T-Zellen aktiviert und leiten die Zerstörung der gebundenen Krebszellen ein. Während die CAR-T-Zelltherapie in klinischen Studien bemerkenswerte Erfolge gezeigt hat[Sterner 2021, Haslauer 2021], handelt es sich um eine neue und komplexe Behandlung mit potenziellen Nebenwirkungen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom, Neurotoxizität und einer erheblichen Auswirkung auf das Immunsystem des Wirts[ Kampouri 2022]. Die Tumorantigene, auf die CAR-T-Zellen abzielen, werden auch auf gesunden B-Zellen (CD-19) und Plasmazellen (BCMA) exprimiert. Daher führt die CAR-T-Therapie zu einem Rückgang gesunder B-Zellpopulationen mit einem anschließenden Rückgang der Antikörperproduktion (Hypogammaglobulinämie)[Haslauer 2021]. Die negativen Auswirkungen von CAR-T-Zelltherapien auf die Antikörperkonzentration setzen Einzelpersonen über einen längeren Zeitraum einem Infektionsrisiko aus[Wang 2020, Stewart 2021]. Derzeit gibt es nur begrenzte Erkenntnisse über das Ausmaß des Verlusts der Immunität gegen durch Impfung vermeidbare Krankheiten nach einer CAR-T-Zelltherapie[Kampouri 2022, Walti 2021]. Es mangelt an qualitativ hochwertigen Beweisen zur Vorbeugung von Infektionen bei CAR-T-Empfängern und insbesondere zur Notwendigkeit einer erneuten Impfung gegen häufige durch Impfung vermeidbare Krankheitserreger. Expertenmeinungen empfehlen, diese Patienten 6-12 Monate nach der CAR-T-Therapie erneut gegen die häufigsten Krankheitserreger zu impfen [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Basierend auf den verfügbaren Empfehlungen und den Impfrichtlinien des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) wird mit der Wiederholungsimpfung 6 Monate nach der CAR-T-Therapie bei inaktivierten Impfstoffen und 12 Monate nach der CAR-T-Therapie bei lebensattenuierten Impfstoffen begonnen.

Mit der vorliegenden Kohortenstudie wollen die Forscher untersuchen, inwieweit Patienten nach CAR-T-Zelltherapien ihre humorale Immunität gegen durch Impfung vermeidbare Krankheitserreger verlieren. Darüber hinaus bewerten die Forscher die Impfreaktionen auf routinemäßig verabreichte Impfungen in dieser Population, um zu prüfen, ob eine erneute Impfung nach 6 Monaten, wie in auf Expertenmeinungen basierenden Empfehlungen vorgeschlagen [Hill 2020, Los-Arcos 2021], ein sinnvoller Ansatz ist. Bei den im Studienzeitraum verabreichten Impfungen handelt es sich um übliche Pflegeinterventionen nach veröffentlichten, auf Expertenmeinungen basierenden Leitlinien [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, BAG]. Diese Impfstoffe werden derzeit allen CAR-T-Empfängern am Universitätsspital Bern verabreicht und werden auch während des Studienzeitraums allen CAR-T-Patienten unabhängig von der Studienteilnahme verabreicht.

Die Ergebnisse dieser Kohortenstudie werden zeigen, ob die aktuellen, auf Expertenmeinungen basierenden Impfempfehlungen für CAR-T-Patienten sinnvoll sind oder ob eine Anpassung der Empfehlungen erforderlich ist (z. B. wenn sich herausstellt, dass CAR-T-Patienten ihre schützende Immunität nicht verlieren). durch Impfung vermeidbare Krankheitserreger oder wenn die Studie ergibt, dass die Impfung gemäß den aktuellen Impfplänen keine schützenden Antikörperspiegel hervorruft). Darüber hinaus könnte dieses Projekt das grundlegende Verständnis der immunologischen Reaktionen auf gängige Impfstoffe in der immunsupprimierten Bevölkerung verbessern.

Das vorliegende Projekt fällt in die Risikokategorie A im Sinne von Art. 7 (HRO): Es handelt sich um eine Kohortenstudie (keine Studienintervention) mit Blutentnahme (Low-Risk-Probenahme gemäß HRO Art. 7.3.) Die Probenahme beinhaltet ein minimales Risiko (z. B. Hämatom nach Blutentnahme, unangenehmes Gefühl während des Eingriffs) für Patienten. Im Rahmen dieses Projekts werden die Forscher ausschließlich Methoden verwenden, die in der klinischen Praxis leicht verfügbar sind (durchflusszytometrische Analyse von Lymphozytenpopulationen, Serologie). Daher werden die gewonnenen Erkenntnisse sofort in der klinischen Praxis anwendbar sein und die Ergebnisse dieses Teilprojekts werden dazu beitragen, aktuelle Impfstrategien für CAR-T-Patienten zu verbessern. Die Impfpläne richten sich nach den offiziellen Empfehlungen des Bundesamtes für Gesundheit und nach Expertenmeinungsrichtlinien und unterscheiden sich nicht von denen der nicht in die Studie einbezogenen Patienten.