Genoprettelse af immunitet mod sygdomme, der kan forebygges ved vaccination, efter CART-T-celleterapi (IMCAR)

B-celle maligniteter er en forskelligartet gruppe af cancere, der opstår fra unormal vækst og spredning af B-celler, en type celler, der spiller en afgørende rolle i immunsystemet. B-cellernes funktion omfatter produktionen af ​​antistoffer (immunoglobuliner). Antistoffer binder sig til specifikke molekyler (antigener) på overfladen af ​​patogener (f. vira, bakterier), der markerer dem til ødelæggelse af andre komponenter i immunsystemet. B-celle maligniteter kan opstå fra forskellige stadier af B-celle udvikling og kan manifestere sig som en række kliniske præsentationer, fra lymfomer med forskellige kliniske forløb til aggressive leukæmier. Behandlingsmuligheder for B-celle maligniteter varierer afhængigt af den specifikke type kræft og sygdomsstadiet. For nylig blev en bred vifte af nyere immunterapier tilgængelige [Feins 2019]. Specifikt repræsenterer introduktionen af ​​anti-CD19 og anti-BCMA (B-celle modningsantigen) målrettet kimær antigenreceptor T-celleterapi (CAR-T) et stort behandlingsgennembrud i behandlingen af ​​mange B-celle maligniteter [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

CAR-T-terapi for B-celle-maligniteter involverer at udvinde lymfocytter fra en patients blod og modificere dem til at producere kimære antigenreceptorer (CAR'er), der kan genkende og binde til proteiner CD19 eller BCMA udtrykt på cancerceller. De modificerede celler infunderes derefter i patientens blodbane, hvor de opsøger og binder sig til kræftceller, der udtrykker målproteinerne. Når først de er knyttet, aktiveres CAR-T-cellerne og initierer ødelæggelsen af ​​de bundne cancerceller. Mens CAR-T-celleterapi har vist bemærkelsesværdig succes i kliniske forsøg [Sterner 2021, Haslauer 2021], er det en ny og kompleks behandling med potentielle bivirkninger såsom cytokinfrigivelsessyndrom, neurotoksicitet og en betydelig indvirkning på værtens immunsystem[ Kampouri 2022]. Tumorantigener, der er målrettet af CAR-T-celler, udtrykkes også på raske B-celler (CD-19) og plasmaceller (BCMA). Derfor fører CAR-T-terapi til et fald i raske B-cellepopulationer med et efterfølgende fald i antistofproduktion (hypogammaglobulinemi) [Haslauer 2021]. De negative virkninger af CAR-T-celleterapier på antistofkoncentrationer efterlader individer i risiko for infektion i en længere periode [Wang 2020, Stewart 2021]. I øjeblikket er der begrænset viden om omfanget af tab af immunitet mod vaccineforebyggelige sygdomme efter CAR-T-celleterapi [Kampouri 2022, Walti 2021]. Der mangler højkvalitetsbevis for, hvordan man forebygger infektioner hos CAR-T-modtagere og især om nødvendigheden af ​​genvaccination mod almindelige vaccineforebyggelige patogener. Ekspertudtalelser anbefaler at genvaccinere disse patienter 6-12 måneder efter CAR-T-behandling mod de mest almindelige patogener [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Baseret på tilgængelige anbefalinger og vaccine-retningslinjerne fra det schweiziske føderale kontor for folkesundhed (FOPH) påbegyndes revaccination 6 måneder efter CAR-T-terapi for inaktiverede vacciner og 12 måneder efter CAR-T-terapi for livssvækkede vacciner.

Med det nuværende kohortestudie sigter efterforskerne efter at undersøge, i hvilket omfang patienter mister deres humorale immunitet over for patogener, der kan forebygges med vaccine efter CAR-T-celleterapier. Derudover vurderer efterforskerne vaccineresponser på rutinemæssigt administrerede vaccinationer i denne population for at undersøge, om genvaccination efter 6 måneder, som foreslået i ekspertudtalelser baseret på anbefalinger [Hill 2020, Los-Arcos 2021] , er en rimelig tilgang. De vaccinationer, der administreres i løbet af undersøgelsesperioden, er sædvanlige plejeinterventioner i henhold til offentliggjorte retningslinjer baseret på ekspertudtalelser [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Disse vacciner administreres i øjeblikket til alle CAR-T-modtagere på Universitetshospitalet Bern og vil også blive administreret til alle CAR-T-patienter i undersøgelsesperioden uanset undersøgelsesdeltagelse.

Resultaterne af denne kohorteundersøgelse vil afsløre, om de nuværende ekspert-opinionsbaserede vaccinationsanbefalinger for CAR-T-patienter er rimelige, eller om der vil være behov for at tilpasse anbefalingerne (f.eks. hvis det viser sig, at CAR-T-patienter ikke mister beskyttende immunitet overfor vaccineforebyggelige patogener, eller hvis undersøgelsen afslører, at immunisering i henhold til nuværende vaccineskemaer ikke fremkalder beskyttende antistofniveauer). Endvidere kunne dette projekt øge den grundlæggende forståelse af immunologiske responser på almindelige vacciner i den immunsupprimerede befolkning.

Nærværende projekt falder i risikokategori A ifølge art. 7 (HRO): Det er et kohortestudie (ingen undersøgelsesintervention) med blodprøvetagning (lavrisikoprøvetagning i henhold til HRO art. 7.3.) Prøveudtagning omfatter minimal risiko (f.eks. hæmatom efter blodprøvetagning, ubehagelig følelse under proceduren) for patienter. Inden for dette projekt vil efterforskerne udelukkende anvende metoder, der er let tilgængelige i klinisk praksis (flow-cytometrisk analyse af lymfocytpopulationer, serologi). Derfor vil den opnåede viden være umiddelbart anvendelig i klinisk praksis, og resultaterne af dette delprojekt vil hjælpe med at forbedre nuværende vaccinestrategier for CAR-T patienter. Vaccinationsplaner er i henhold til officielle anbefalinger fra det schweiziske føderale kontor for folkesundhed og i henhold til retningslinjer baseret på ekspertudtalelser og adskiller sig ikke fra patienter, der ikke er inkluderet i undersøgelsen.