Herstel van de immuniteit tegen ziekten die door vaccinatie kunnen worden voorkomen na CART-T-celtherapie (IMCAR)

B-celmaligniteiten zijn een diverse groep kankersoorten die voortkomen uit abnormale groei en proliferatie van B-cellen, een type cellen dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. De functie van B-cellen omvat de productie van antilichamen (immunoglobulinen). Antilichamen binden zich aan specifieke moleculen (antigenen) op het oppervlak van pathogenen (bijv. virussen, bacteriën) die ze markeren voor vernietiging door andere componenten van het immuunsysteem. B-celmaligniteiten kunnen voortkomen uit verschillende stadia van de ontwikkeling van B-cellen en kunnen zich manifesteren als een reeks klinische presentaties, van lymfomen met uiteenlopende klinische belopen tot agressieve leukemieën. Behandelingsopties voor B-celmaligniteiten variëren afhankelijk van het specifieke type kanker en het stadium van de ziekte. Onlangs is er een breed scala aan nieuwere immuuntherapieën beschikbaar gekomen [Feins 2019]. Specifiek betekent de introductie van anti-CD19 en anti-BCMA (B-celrijpingsantigeen) gerichte chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T) een belangrijke doorbraak in de behandeling van veel B-celmaligniteiten [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

CAR-T-therapie voor B-celmaligniteiten omvat het extraheren van lymfocyten uit het bloed van een patiënt en het modificeren ervan om chimere antigeenreceptoren (CAR's) te produceren die eiwitten CD19 of BCMA die op kankercellen tot expressie worden gebracht, kunnen herkennen en daaraan kunnen binden. De gemodificeerde cellen worden vervolgens in de bloedbaan van de patiënt geïnjecteerd, waar ze kankercellen opzoeken en binden die de doeleiwitten tot expressie brengen. Eenmaal gehecht worden de CAR-T-cellen geactiveerd en initiëren ze de vernietiging van de gebonden kankercellen. Hoewel CAR-T-celtherapie opmerkelijk succes heeft laten zien in klinische onderzoeken [Sterner 2021, Haslauer 2021], is het een nieuwe en complexe behandeling met mogelijke bijwerkingen zoals het cytokine-release-syndroom, neurotoxiciteit en een aanzienlijke impact op het immuunsysteem van de gastheer [ Kampouri 2022]. De tumorantigenen waarop CAR-T-cellen het doelwit zijn, komen ook tot expressie op gezonde B-cellen (CD-19) en plasmacellen (BCMA). Daarom leidt CAR-T-therapie tot een afname van het aantal gezonde B-celpopulaties met een daaropvolgende afname van de antilichaamproductie (hypogammaglobulinemie) [Haslauer 2021]. Door de negatieve effecten van CAR-T-celtherapieën op de antilichaamconcentraties lopen individuen gedurende langere tijd een risico op infectie [Wang 2020, Stewart 2021]. Momenteel is er beperkte kennis over de mate van verlies van immuniteit tegen ziekten die door vaccinatie kunnen worden voorkomen na CAR-T-celtherapie [Kampouri 2022, Walti 2021]. Hoogwaardig bewijsmateriaal over hoe infecties bij CAR-T-ontvangers kunnen worden voorkomen en vooral over de noodzaak van hervaccinatie tegen veel voorkomende door vaccinatie te voorkomen ziekteverwekkers, ontbreekt. Uit verklaringen van deskundigen wordt aanbevolen om deze patiënten 6 tot 12 maanden na de CAR-T-therapie opnieuw te vaccineren tegen de meest voorkomende ziekteverwekkers [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Op basis van de beschikbare aanbevelingen en de vaccinrichtlijnen van het Zwitserse Federale Bureau voor Volksgezondheid (FOPH) wordt de hervaccinatie gestart 6 maanden na CAR-T-therapie voor geïnactiveerde vaccins en 12 maanden na CAR-T-therapie voor levensverzwakte vaccins.

Met de huidige cohortstudie willen de onderzoekers onderzoeken in welke mate patiënten hun humorale immuniteit tegen door vaccinatie te voorkomen ziekteverwekkers verliezen na CAR-T-celtherapieën. Bovendien beoordelen de onderzoekers de vaccinreacties op routinematig toegediende vaccinaties in deze populatie om te onderzoeken of hervaccinatie na zes maanden, zoals voorgesteld in op deskundigen gebaseerde aanbevelingen [Hill 2020, Los-Arcos 2021], een redelijke aanpak is. De vaccinaties die tijdens de onderzoeksperiode worden toegediend, zijn gebruikelijke zorginterventies volgens gepubliceerde, op deskundigen gebaseerde richtlijnen [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Deze vaccins worden momenteel toegediend aan alle CAR-T-ontvangers in het Universitair Ziekenhuis Bern en zullen ook worden toegediend aan alle CAR-T-patiënten tijdens de onderzoeksperiode, ongeacht de deelname aan het onderzoek.

De resultaten van deze cohortstudie zullen uitwijzen of de huidige, op deskundigen gebaseerde vaccinatie-aanbevelingen voor CAR-T-patiënten redelijk zijn of dat er behoefte zal zijn aan aanpassing van de aanbevelingen (bijvoorbeeld als blijkt dat CAR-T-patiënten de beschermende immuniteit tegen CAR-T-patiënten niet verliezen). door vaccinatie te voorkomen ziekteverwekkers of als uit het onderzoek blijkt dat immunisatie volgens de huidige vaccinschema’s geen beschermende antilichaamniveaus opwekt). Bovendien zou dit project het fundamentele begrip van immunologische reacties op gangbare vaccins in de bevolking met immunosuppressie kunnen vergroten.

Het onderhavige project valt in de risicocategorie A volgens art. 7 (HRO): Het betreft een cohortonderzoek (geen onderzoeksinterventie) met bloedafname (laag risico monsterneming volgens HRO art. 7.3.) De bemonstering brengt een minimaal risico met zich mee (bijv. hematoom na bloedafname, ongemakkelijk gevoel tijdens de procedure) voor patiënten. Binnen dit project zullen de onderzoekers uitsluitend methoden gebruiken die in de klinische praktijk voorhanden zijn (flow-cytometrische analyse van lymfocytenpopulaties, serologie). Daarom zal de opgedane kennis onmiddellijk toepasbaar zijn in de klinische praktijk en zullen de resultaten van dit deelproject helpen de huidige vaccinstrategieën voor CAR-T-patiënten te verbeteren. Vaccinatieschema's zijn in overeenstemming met de officiële aanbevelingen van het Zwitserse Federale Bureau voor Volksgezondheid en op basis van op deskundigen gebaseerde richtlijnen en verschillen niet van patiënten die niet in het onderzoek zijn opgenomen.