Restauração da imunidade a doenças evitáveis ​​por vacinação após terapia com células CART-T (IMCAR)

As malignidades de células B são um grupo diversificado de cânceres que surgem do crescimento e proliferação anormais de células B, um tipo de células que desempenha um papel crucial no sistema imunológico. A função das células B compreende a produção de anticorpos (imunoglobulinas). Os anticorpos ligam-se a moléculas específicas (antigénios) na superfície dos agentes patogénicos (por ex. vírus, bactérias) marcando-os para destruição por outros componentes do sistema imunológico. As malignidades de células B podem surgir de vários estágios de desenvolvimento de células B e podem se manifestar como uma variedade de apresentações clínicas, desde linfomas com diversos cursos clínicos até leucemias agressivas. As opções de tratamento para doenças malignas de células B variam dependendo do tipo específico de câncer e do estágio da doença. Recentemente, uma ampla gama de imunoterapias mais recentes tornou-se disponível [Feins 2019]. Especificamente, a introdução da terapia de células T do receptor de antígeno quimérico direcionado anti-CD19 e anti-BCMA (antígeno de maturação de células B) (CAR-T) representa um grande avanço no tratamento de muitas doenças malignas de células B [Sterner 2021, Haslauer 2021 ].

A terapia CAR-T para malignidades de células B envolve a extração de linfócitos do sangue de um paciente e sua modificação para produzir receptores de antígenos quiméricos (CARs) que podem reconhecer e se ligar às proteínas CD19 ou BCMA expressas em células cancerígenas. As células modificadas são então infundidas na corrente sanguínea do paciente, onde procuram e se ligam às células cancerígenas que expressam as proteínas alvo. Uma vez ligadas, as células CAR-T são ativadas e iniciam a destruição das células cancerígenas ligadas. Embora a terapia com células CAR-T tenha demonstrado um sucesso notável em ensaios clínicos [Sterner 2021, Haslauer 2021], é um tratamento novo e complexo com potenciais efeitos colaterais, como síndrome de liberação de citocinas, neurotoxicidade e um impacto significativo no sistema imunológico do hospedeiro[ Kampouri 2022]. Os antígenos tumorais direcionados às células CAR-T também são expressos em células B saudáveis ​​(CD-19) e células plasmáticas (BCMA). Portanto, a terapia CAR-T leva a um declínio nas populações saudáveis ​​de células B com uma diminuição subsequente na produção de anticorpos (hipogamaglobulinemia) [Haslauer 2021]. Os efeitos negativos das terapias com células CAR-T nas concentrações de anticorpos deixam os indivíduos em risco de infecção por um período prolongado[Wang 2020, Stewart 2021]. Atualmente, há conhecimento limitado sobre a extensão da perda de imunidade contra doenças evitáveis ​​por vacinação após terapia com células CAR-T [Kampouri 2022, Walti 2021]. Faltam evidências de alta qualidade sobre como prevenir infecções em receptores de CAR-T e particularmente sobre a necessidade de revacinação contra patógenos comuns evitáveis ​​por vacinação. As declarações de opinião de especialistas recomendam a revacinação desses pacientes 6 a 12 meses após a terapia CAR-T contra os patógenos mais comuns [Hill 2020, Wudhikarn 2022]. Com base nas recomendações disponíveis e nas diretrizes de vacinas fornecidas pelo Escritório Federal Suíço de Saúde Pública (FOPH), a revacinação é iniciada 6 meses após a Terapia CAR-T para vacinas inativadas e 12 meses após a Terapia CAR-T para vacinas atenuadas.

Com o presente estudo de coorte, os investigadores pretendem explorar até que ponto os pacientes perdem sua imunidade humoral a patógenos evitáveis ​​por vacina após terapias com células CAR-T. Além disso, os investigadores avaliam as respostas da vacina às vacinações administradas rotineiramente nesta população para examinar se a revacinação após 6 meses, conforme sugerido nas recomendações baseadas na opinião de especialistas [Hill 2020, Los-Arcos 2021], é uma abordagem razoável. As vacinações administradas durante o período do estudo são intervenções de cuidados habituais de acordo com diretrizes publicadas com base na opinião de especialistas [Hill 2020, Los-Arcos 2021, Plotkin 2010, FOPH]. Estas vacinas são atualmente administradas a todos os receptores CAR-T no Hospital Universitário de Berna e também serão administradas a todos os pacientes CAR-T durante o período do estudo, independentemente da participação no estudo.

Os resultados deste estudo de coorte revelarão se as actuais recomendações de vacinação baseadas na opinião de especialistas para pacientes com CAR-T são razoáveis ​​ou se haverá necessidade de adaptar as recomendações (por exemplo, se se verificar que os pacientes com CAR-T não perdem imunidade protectora a patógenos evitáveis ​​por vacinação ou se o estudo revelar que a imunização de acordo com os calendários vacinais atuais não provoca níveis protetores de anticorpos). Além disso, este projeto poderia aumentar a compreensão fundamental das respostas imunológicas às vacinas comuns na população imunossuprimida.

O presente projeto enquadra-se na categoria de risco A conforme art. 7 (HRO): É um estudo de coorte (sem intervenção do estudo) com coleta de sangue (amostragem de baixo risco conforme HRO art. 7.3.) A amostragem inclui risco mínimo (por ex. hematoma após coleta de sangue, sensação desconfortável durante o procedimento) para os pacientes. Dentro deste projeto, os investigadores usarão exclusivamente métodos que estão prontamente disponíveis na prática clínica (análise citométrica de fluxo de populações de linfócitos, sorologia). Portanto, o conhecimento adquirido será imediatamente aplicável na prática clínica e os resultados deste subprojeto ajudarão a melhorar as estratégias atuais de vacinação para pacientes com CAR-T. Os calendários de vacinação estão de acordo com as recomendações oficiais do Escritório Federal Suíço de Saúde Pública e de acordo com as diretrizes baseadas na opinião de especialistas e não diferem dos pacientes não incluídos no estudo.