근위축성 측삭 경화증 치료에 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 나노캡슐로 캡슐화된 신경 성장 인자 (NATURAL)

근위축성측삭경화증(ALS)은 가장 치명적인 신경퇴행성 질환 중 하나입니다. 대부분의 환자는 발병 후 3~5년 내에 호흡부전으로 사망합니다. 모든 종류의 약물 중 95% 이상이 낮은 투과성과 혈액뇌관문(BBB) ​​차단으로 인해 ALS의 약물 치료는 상대적으로 제한적입니다. 오자네주맙(ozanezumab)으로 대표되는 단일클론항체, 토페르센(tofersen)으로 대표되는 안티센스 올리고뉴클레오티드 등 ALS에 대한 새로운 치료법에 대한 일련의 연구가 진행되어 왔지만 결론은 대부분 안전성 평가에 국한되어 있다.

신경 성장 인자(NGF)는 말초 및 중추 신경계(CNS)의 뉴런을 보호 및/또는 재생하며, 치료 잠재력이 큰 신경 재생제로 간주됩니다. 정맥주사용 재조합 인간신경성장인자(rhNGF)의 1상 임상시험에서는 안전성 확보를 전제로 피험자의 혈장 검체에서 미량의 NGF(5분 이내 3.6~7.38ng/ml)만이 검출된 것으로 나타났습니다. 이들에게는 rhNGF 1.0μg/kg(이 시험 설계의 최대 용량)을 주사했습니다.

NGF의 치료 효과를 향상시키기 위해 연구자들은 콜린 한 분자와 아세틸콜린 유사체 한 분자로 구성된 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린(MPC)으로 연결된 나노입자에 NGF를 캡슐화할 계획입니다. 정맥 투여 후, 약물 입자는 뇌 모세혈관 내피 세포에서 널리 발현되는 아세틸콜린 수송체 및 콜린 수송체의 도움으로 수용체 매개 트랜스사이토시스(RMT)를 통해 CNS로 효과적으로 전달됩니다. 동물 실험에서는 MPC 캡슐화 NGF 캡슐[n(NGF)]을 정맥 주사하면 NGF에 비해 SOD1G93A 마우스의 생존 시간을 효과적으로 연장하고 체중 감소를 줄이며 운동 이상증 발병 시간을 지연시킬 수 있음이 확인되었습니다. 붉은 털 원숭이 모델에서도 비슷한 결과가 얻어졌습니다.

이 연구의 목적은 ALS 환자 치료에서 MPC 나노캡슐로 캡슐화된 NGF의 효능과 안전성을 탐구하는 것입니다.

이는 전향적, 무작위, 공개 라벨, 맹검 종료점(PROBE) 임상 시험입니다. 임상시험은 18~80세, 질병 기간이 6개월~3년이고 강제 폐활량(FVC)이 예측치의 85% 이상인 ALS 환자 60명을 등록할 계획이었습니다.

환자는 1:1 비율로 다음 3개 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다.

치료군 1: MPC 나노물질로 포장된 NGF 60ml(용량은 320μg/ml 투여)를 12주 동안 매주 정맥주사하였으며, 출발점에서 1회 투여하여 총 13회 투여하고 오리지널 기본약물을 유지하였다. 그리고 재활 치료.

치료군 2: MPC 나노물질로 포장된 NGF 37ml(용량은 320μg/ml 투여)를 12주 동안 매주 정맥주사하였으며, 출발점에서 1회 투여하여 총 13회 투여하고, 오리지널 기본약물을 유지하였다. 그리고 재활 치료.

대조군 : NGF 60ml(용량은 320μg/ml로 투여)를 시작점에서 1회 투여하여 총 13회 투여하고 오리지널 기본약물과 재활치료를 유지하면서 12주 동안 매주 정맥주사하였다.

대면 인터뷰는 기준선, 무작위화 후 28±4일, 무작위화 후 84±7일 및 무작위화 후 120±7일에 수행됩니다. 온라인 인터뷰는 무작위 배정 후 180±14일 및 1년 ±14일에 실시됩니다.

1차 결과인 ALS 환자의 NGF 주사 3개월 후 치료군과 대조군의 ALSFRS-R(근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도 개정) 점수를 Wilcoxon 순위 합계 검정으로 비교하고 β 및 95% 신뢰 구간(CI)이 계산됩니다. 치료군과 대조군의 ALS 환자의 생존율/사망률을 COX 회귀모델로 분석하여 위험비(HR) 값과 95%CI를 계산하였다. 생존 곡선은 Nelson-Aalen 누적 위험 곡선으로 계산하고, 그룹 간 비교에는 Gray 검정을 사용합니다.