Fattore di crescita nervoso incapsulato con nanocapsule di 2-metacriloilossietil fosforilcolina nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (NATURAL)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una delle malattie neurodegenerative più letali. La maggior parte dei pazienti muore per insufficienza respiratoria 3-5 anni dopo l'esordio della malattia. A causa della bassa permeabilità e del blocco della barriera ematoencefalica (BBB) ​​di oltre il 95% di tutti i tipi di farmaci, il trattamento farmacologico della SLA è relativamente limitato. Sebbene siano stati condotti una serie di studi su nuove terapie per la SLA, come gli anticorpi monoclonali rappresentati da ozanezumab e gli oligonucleotidi antisenso rappresentati da tofersen, le conclusioni sono per lo più limitate alla valutazione della sicurezza.

Il fattore di crescita nervoso (NGF) fornisce protezione e/o rigenerazione ai neuroni del sistema nervoso periferico e centrale (SNC), ed è considerato un agente di rigenerazione nervosa con un grande potenziale terapeutico. Lo studio clinico di fase I sul fattore di crescita nervoso umano ricombinante per via endovenosa (rhNGF) ha dimostrato che, con la premessa di garantire la sicurezza, solo una traccia di NGF (3,6-7,38 ng/ml entro 5 minuti) è stata rilevata nei campioni di plasma dei soggetti a cui è stato iniettato rhNGF 1,0 μg/kg (la dose massima di questo disegno di studio).

Allo scopo di migliorare l'effetto terapeutico dell'NGF, i ricercatori intendono incapsulare l'NGF in nanoparticelle legate da 2-metacrilossietilfosforilcolina (MPC), costituite da una molecola di colina e una molecola di analogo dell'acetilcolina. Dopo la somministrazione endovenosa, le particelle del farmaco vengono effettivamente trasportate al sistema nervoso centrale tramite transcitosi mediata dai recettori (RMT) con l'aiuto del trasportatore dell'acetilcolina e del trasportatore della colina ampiamente espressi sulle cellule endoteliali dei capillari cerebrali. Gli esperimenti sugli animali hanno confermato che l'iniezione endovenosa di capsule di NGF incapsulate con MPC [n(NGF)] può prolungare efficacemente il tempo di sopravvivenza dei topi SOD1G93A, ridurre la perdita di peso corporeo e ritardare il tempo di insorgenza della discinesia rispetto all'NGF. Risultati simili sono stati ottenuti nel modello della scimmia rhesus.

Lo scopo di questo studio è esplorare l'efficacia e la sicurezza dell'NGF incapsulato con nanocapsule MPC nel trattamento dei pazienti affetti da SLA.

Si tratta di uno studio clinico prospettico, randomizzato, in aperto, con endpoint in cieco (PROBE). Lo studio prevedeva di arruolare 60 pazienti affetti da SLA, di età compresa tra 18 e 80 anni, con durata della malattia da 6 mesi a 3 anni, con capacità vitale forzata (FVC) ≥ 85% del valore previsto.

I pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei seguenti 3 gruppi con un rapporto 1:1.

Gruppo di trattamento 1: NGF 60 ml avvolti in nanomateriali MPC (la dose è stata somministrata pari a 320 μg/ml) è stato iniettato per via endovenosa ogni settimana per 12 settimane, inclusa una somministrazione al punto iniziale per un totale di 13 volte, oltre al mantenimento dei farmaci di base originali e trattamento riabilitativo.

Gruppo di trattamento 2: NGF 37 ml avvolti in nanomateriali MPC (la dose è stata somministrata pari a 320 μg/ml) è stato iniettato per via endovenosa ogni settimana per 12 settimane, inclusa una somministrazione al punto iniziale per un totale di 13 volte, oltre al mantenimento dei farmaci di base originali e trattamento riabilitativo.

Gruppo di controllo: NGF 60 ml (la dose somministrata è stata di 320 μg/ml) è stato iniettato per via endovenosa ogni settimana per 12 settimane, inclusa una somministrazione al punto iniziale per un totale di 13 volte, oltre al mantenimento dei farmaci di base originali e del trattamento riabilitativo.

Le interviste faccia a faccia saranno effettuate al basale, 28±4 giorni dopo la randomizzazione, 84±7 giorni dopo la randomizzazione e 120±7 giorni dopo la randomizzazione. Le interviste online verranno effettuate 180 ± 14 giorni e 1 anno ± 14 giorni dopo la randomizzazione.

L'esito primario, i punteggi della scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica (ALSFRS-R) dei pazienti con SLA nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo dopo 3 mesi di iniezione di NGF, sarà confrontato mediante il test della somma dei ranghi di Wilcoxon e β e 95% verrà calcolato l'intervallo di confidenza (CI). La sopravvivenza/mortalità dei pazienti con SLA nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo sarà analizzata mediante il modello di regressione COX e saranno calcolati il ​​valore dell'hazard ratio (HR) e l'IC al 95%. La curva di sopravvivenza sarà calcolata mediante la curva di rischio cumulativo di Nelson-Aalen e il test di Gray verrà utilizzato per il confronto tra i gruppi.