Zenuwgroeifactor ingekapseld met 2-methacryloyloxyethylfosforylcholine-nanocapsules bij de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (NATURAL)

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een van de meest dodelijke neurodegeneratieve ziekten. De meeste patiënten overlijden 3 tot 5 jaar na het begin van de ziekte als gevolg van ademhalingsfalen. Door de lage permeabiliteit en blokkering van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​bij ruim 95% van alle soorten medicijnen is de medicamenteuze behandeling van ALS relatief beperkt. Hoewel er een reeks onderzoeken is uitgevoerd naar nieuwe therapieën voor ALS, zoals monoklonale antilichamen vertegenwoordigd door ozanezumab en antisense-oligonucleotiden vertegenwoordigd door tofersen, blijven de conclusies meestal beperkt tot veiligheidsevaluatie.

Zenuwgroeifactor (NGF) biedt bescherming en/of regeneratie voor neuronen in het perifere en centrale zenuwstelsel (CZS), dat wordt beschouwd als een zenuwregeneratiemiddel met een groot therapeutisch potentieel. Uit het fase I klinische onderzoek met intraveneuze recombinante menselijke zenuwgroeifactor (rhNGF) bleek dat, met het oog op het garanderen van de veiligheid, slechts een spoor van NGF (3,6-7,38 ng/ml binnen 5 minuten) werd gedetecteerd in de plasmamonsters van de proefpersonen. die werden geïnjecteerd met rhNGF 1,0 μg/kg (de maximale dosis van deze proefopzet).

Om het therapeutische effect van NGF te verbeteren, zijn de onderzoekers van plan NGF in te kapselen in nanodeeltjes die zijn verbonden door 2-methacryloyloxyethylfosforylcholine (MPC), bestaande uit één molecuul choline en één molecuul acetylcholine-analoog. Na intraveneuze toediening worden de medicijndeeltjes effectief afgeleverd aan het CZS via receptor-gemedieerde transcytose (RMT) met behulp van de acetylcholinetransporter en de cholinetransporter die algemeen tot expressie wordt gebracht op endotheelcellen van de capillaire hersencapillairen. De dierexperimenten hebben bevestigd dat intraveneuze injectie van MPC-ingekapselde NGF-capsule [n(NGF)] de overlevingstijd van SOD1G93A-muizen effectief kan verlengen, het gewichtsverlies kan verminderen en de tijd van het begin van dyskinesie kan vertragen in vergelijking met NGF. Soortgelijke resultaten werden verkregen in het resusaapmodel.

Het doel van deze studie is het onderzoeken van de werkzaamheid en veiligheid van NGF ingekapseld met MPC-nanocapsules bij de behandeling van ALS-patiënten.

Dit is een prospectief, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd eindpunt (PROBE) klinisch onderzoek. De studie was van plan om 60 ALS-patiënten in te schrijven, in de leeftijd van 18-80 jaar, met een ziekteduur van 6 maanden tot 3 jaar, met een geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ 85% van de voorspelde waarde.

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de volgende 3 groepen in een verhouding van 1:1.

Behandelingsgroep 1: NGF 60 ml verpakt in MPC-nanomaterialen (dosis werd gegeven als 320 μg/ml) werd elke week gedurende 12 weken intraveneus geïnjecteerd, inclusief één toediening bij het startpunt voor een totaal van 13 keer, en met behoud van originele basisgeneesmiddelen en revalidatiebehandeling.

Behandelingsgroep 2: NGF 37 ml verpakt in MPC-nanomaterialen (dosis werd gegeven als 320 μg/ml) werd elke week intraveneus geïnjecteerd gedurende 12 weken, inclusief één toediening op het startpunt voor een totaal van 13 keer, en met behoud van originele basisgeneesmiddelen en revalidatiebehandeling.

Controlegroep: NGF 60 ml (dosis werd gegeven als 320 μg/ml) werd gedurende 12 weken elke week intraveneus geïnjecteerd, inclusief één toediening bij het startpunt voor een totaal van 13 keer, terwijl de originele basisgeneesmiddelen en revalidatiebehandeling werden gehandhaafd.

Er zullen persoonlijke interviews worden afgenomen bij aanvang, 28±4 dagen na randomisatie, 84±7 dagen na randomisatie en 120±7 dagen na randomisatie. Online interviews zullen plaatsvinden op 180 ± 14 dagen en 1 jaar ± 14 dagen na randomisatie.

De primaire uitkomstmaat, Amyotrofische Laterale Sclerose Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) scores van ALS-patiënten in de behandelingsgroep en de controlegroep na 3 maanden NGF-injectie, zal worden vergeleken met de Wilcoxon rank sum test, en β en 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) wordt berekend. De overleving/sterfte van ALS-patiënten in de behandelingsgroep en de controlegroep zal worden geanalyseerd door middel van het COX-regressiemodel, en de risicoratio (HR)-waarde en 95%CI zullen worden berekend. De overlevingscurve zal worden berekend aan de hand van de Nelson-Aalen cumulatieve risicocurve, en de Gray-test zal worden gebruikt voor vergelijking tussen groepen.