筋萎縮性側索硬化症の治療における 2-メタクリロイルオキシエチル ホスホリルコリン ナノカプセルでカプセル化された神経成長因子 (NATURAL)

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、最も致死性の高い神経変性疾患の 1 つです。 ほとんどの患者は、発症後 3 ～ 5 年で呼吸不全により死亡します。 あらゆる種類の薬剤の 95% 以上は透過性が低く、血液脳関門 (BBB) を遮断するため、ALS の薬剤治療は比較的限られています。 オザネズマブに代表されるモノクローナル抗体やトフェルセンに代表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドなど、ALSの新たな治療法については一連の研究が行われているが、その結論はほとんどが安全性評価に限定されている。

神経成長因子 (NGF) は、末梢神経系および中枢神経系 (CNS) のニューロンの保護および/または再生を提供し、大きな治療可能性を持つ神経再生剤であると考えられています。 組換えヒト神経成長因子（rhNGF）の静脈内投与の第 I 相臨床試験では、安全性の確保を前提として、被験者の血漿サンプルからは微量の NGF（5 分以内に 3.6 ～ 7.38 ng/ml）しか検出されなかったことが示されました。 rhNGF 1.0μg/kg（この試験デザインの最大用量）を注射された患者。

NGFの治療効果を向上させる目的で、研究者らは、1分子のコリンと1分子のアセチルコリン類似体からなる2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）で結合されたナノ粒子にNGFをカプセル化することを計画している。 静脈内投与後、薬物粒子は、アセチルコリントランスポーターおよび脳毛細血管内皮細胞に広く発現しているコリントランスポーターの助けを借りて、受容体媒介トランスサイトーシス（RMT）を介してCNSに効果的に送達されます。 動物実験では、MPC でカプセル化された NGF カプセル [n(NGF)] を静脈内注射すると、NGF と比較して SOD1G93A マウスの生存期間を効果的に延長し、体重減少を軽減し、ジスキネジーの発症時間を遅らせることが確認されました。 アカゲザルモデルでも同様の結果が得られました。

この研究の目的は、ALS 患者の治療における MPC ナノカプセルでカプセル化された NGF の有効性と安全性を調査することです。

これは前向き無作為化非盲検盲検エンドポイント (PROBE) 臨床試験です。 この試験では、年齢18～80歳、罹患期間6か月～3年、努力肺活量（FVC）が予測値の85％以上である60人のALS患者を登録することが計画されていた。

患者は、1:1 の比率で次の 3 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。

治療群 1: MPC ナノマテリアルで包んだ NGF 60ml (用量は 320 μg/ml) を 12 週間毎週静脈注射し、開始時点での 1 回投与を含む合計 13 回を、元の基本薬を維持しました。そしてリハビリ治療。

治療群2：MPCナノマテリアルで包んだNGF 37ml（投与量は320μg/ml）を12週間毎週静脈注射し、開始時の1回投与を含めて合計13回、元の基礎薬を維持した。そしてリハビリ治療。

対照群：NGF 60ml（投与量は320μg/ml）を12週間毎週静脈内注射し、開始時の1回投与を含む計13回、元の基礎薬とリハビリテーション治療を維持した。

対面インタビューは、ベースライン、無作為化の28±4日後、無作為化の84±7日後、および無作為化の120±7日後に行われる。 オンライン面接は、無作為化後 180 ± 14 日と 1 年 ± 14 日後に行われます。

主要評価項目である、治療群と対照群の ALS 患者の NGF 注射 3 か月後の筋萎縮性側索硬化症機能評価スケール改訂版 (ALSFRS-R) スコアは、ウィルコクソン順位和検定、β および 95% によって比較されます。信頼区間 (CI) が計算されます。 治療群と対照群のALS患者の生存率・死亡率をCOX回帰モデルで解析し、ハザード比(HR)値と95%CIを計算した。 生存曲線はネルソン・アーレン累積リスク曲線によって計算され、グループ間の比較にはグレイ検定が使用されます。