Mit 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin-Nanokapseln eingekapselter Nervenwachstumsfaktor bei der Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose (NATURAL)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine der tödlichsten neurodegenerativen Erkrankungen. Die meisten Patienten sterben 3–5 Jahre nach Ausbruch der Erkrankung an Atemversagen. Aufgrund der geringen Durchlässigkeit und Blockierung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​bei mehr als 95 % aller Arzneimittelarten ist die medikamentöse Behandlung von ALS relativ begrenzt. Obwohl eine Reihe von Studien zu neuen ALS-Therapien durchgeführt wurden, beispielsweise zu monoklonalen Antikörpern wie Ozanezumab und Antisense-Oligonukleotiden wie Tofersen, beschränken sich die Schlussfolgerungen größtenteils auf die Sicherheitsbewertung.

Der Nervenwachstumsfaktor (NGF) bietet Schutz und/oder Regeneration für Neuronen im peripheren und zentralen Nervensystem (ZNS) und gilt als Mittel zur Nervenregeneration mit großem therapeutischem Potenzial. Die klinische Phase-I-Studie zum intravenösen rekombinanten menschlichen Nervenwachstumsfaktor (rhNGF) zeigte, dass unter der Voraussetzung der Gewährleistung der Sicherheit nur eine Spur von NGF (3,6–7,38 ng/ml innerhalb von 5 Minuten) in den Plasmaproben der Probanden nachgewiesen wurde denen 1,0 μg/kg rhNGF (die maximale Dosis dieses Versuchsdesigns) injiziert wurde.

Um die therapeutische Wirkung von NGF zu verbessern, planen die Forscher, NGF in Nanopartikel einzukapseln, die durch 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin (MPC) verbunden sind und aus einem Molekül Cholin und einem Molekül Acetylcholin-Analogon bestehen. Nach der intravenösen Verabreichung werden die Arzneimittelpartikel über rezeptorvermittelte Transzytose (RMT) mit Hilfe des Acetylcholintransporters und des Cholintransporters, der häufig auf kapillaren Endothelzellen des Gehirns exprimiert wird, effektiv an das ZNS abgegeben. Die Tierversuche haben bestätigt, dass die intravenöse Injektion einer MPC-verkapselten NGF-Kapsel [n(NGF)] im Vergleich zu NGF die Überlebenszeit von SOD1G93A-Mäusen wirksam verlängern, den Körpergewichtsverlust reduzieren und den Zeitpunkt des Beginns der Dyskinesie verzögern kann. Ähnliche Ergebnisse wurden im Rhesusaffen-Modell erzielt.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von mit MPC-Nanokapseln eingekapseltem NGF bei der Behandlung von ALS-Patienten zu untersuchen.

Dies ist eine prospektive, randomisierte, offene, verblindete klinische Endpunktstudie (PROBE). An der Studie sollten 60 ALS-Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit einer Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 3 Jahren und einer forcierten Vitalkapazität (FVC) ≥ 85 % des vorhergesagten Wertes teilnehmen.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 zufällig einer der folgenden 3 Gruppen zugeordnet.

Behandlungsgruppe 1: NGF 60 ml, verpackt in MPC-Nanomaterialien (Dosis wurde mit 320 μg/ml angegeben), wurde 12 Wochen lang jede Woche intravenös injiziert, einschließlich einer Verabreichung zu Beginn insgesamt 13 Mal, sowie unter Beibehaltung der ursprünglichen Grundmedikamente und Rehabilitationsbehandlung.

Behandlungsgruppe 2: 37 ml NGF, verpackt in MPC-Nanomaterialien (Dosis wurde mit 320 μg/ml angegeben), wurden 12 Wochen lang jede Woche intravenös injiziert, einschließlich einer Verabreichung zu Beginn insgesamt 13 Mal, sowie unter Beibehaltung der ursprünglichen Grundmedikamente und Rehabilitationsbehandlung.

Kontrollgruppe: NGF 60 ml (Dosis wurde mit 320 μg/ml verabreicht) wurde 12 Wochen lang jede Woche intravenös injiziert, einschließlich einer Verabreichung zu Beginn insgesamt 13 Mal, sowie der Beibehaltung der ursprünglichen Grundmedikamente und der Rehabilitationsbehandlung.

Persönliche Interviews werden zu Studienbeginn, 28 ± 4 Tage nach der Randomisierung, 84 ± 7 Tage nach der Randomisierung und 120 ± 7 Tage nach der Randomisierung durchgeführt. Online-Interviews werden 180 ± 14 Tage und 1 Jahr ± 14 Tage nach der Randomisierung durchgeführt.

Der primäre Endpunkt, die Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)-Scores von ALS-Patienten in der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe nach 3-monatiger NGF-Injektion, werden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest sowie β und 95 % verglichen. Das Konfidenzintervall (CI) wird berechnet. Das Überleben/Mortalität von ALS-Patienten in der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe wird mit dem COX-Regressionsmodell analysiert und der Hazard Ratio (HR)-Wert sowie das 95 %-KI berechnet. Die Überlebenskurve wird anhand der kumulativen Risikokurve von Nelson-Aalen berechnet und der Gray-Test wird zum Vergleich zwischen den Gruppen verwendet.