Фактор роста нервов, инкапсулированный нанокапсулами 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолина, при лечении бокового амиотрофического склероза (NATURAL)

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — одно из самых смертоносных нейродегенеративных заболеваний. Большинство больных умирают вследствие дыхательной недостаточности через 3-5 лет после начала заболевания. Из-за низкой проницаемости и блокирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) более чем 95% всех видов лекарств медикаментозное лечение БАС сравнительно ограничено. Хотя был проведен ряд исследований новых методов лечения БАС, таких как моноклональные антитела, представленные озанезумабом, и антисмысловые олигонуклеотиды, представленные тоферсеном, выводы в основном ограничиваются оценкой безопасности.

Фактор роста нервов (NGF) обеспечивает защиту и/или регенерацию нейронов периферической и центральной нервной системы (ЦНС), который считается агентом регенерации нервов с большим терапевтическим потенциалом. Клиническое исследование I фазы внутривенного введения рекомбинантного человеческого фактора роста нервов (rhNGF) показало, что с учетом обеспечения безопасности в образцах плазмы субъектов были обнаружены только следы NGF (3,6-7,38 нг/мл в течение 5 минут). которым вводили рчNGF в дозе 1,0 мкг/кг (максимальная доза в рамках данного дизайна исследования).

С целью улучшения терапевтического эффекта NGF исследователи планируют инкапсулировать NGF в наночастицы, связанные 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолином (MPC), состоящие из одной молекулы холина и одной молекулы аналога ацетилхолина. После внутривенного введения частицы лекарственного средства эффективно доставляются в ЦНС посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (РМТ) с помощью переносчика ацетилхолина и переносчика холина, широко экспрессируемых на эндотелиальных клетках капилляров головного мозга. Эксперименты на животных подтвердили, что внутривенное введение капсулы NGF, инкапсулированной MPC [n(NGF)], может эффективно продлить время выживания мышей SOD1G93A, уменьшить потерю массы тела и задержать время начала дискинезии по сравнению с NGF. Аналогичные результаты были получены на модели макаки-резус.

Целью данного исследования является изучение эффективности и безопасности NGF, инкапсулированного в нанокапсулы MPC, при лечении пациентов с БАС.

Это проспективное рандомизированное открытое слепое клиническое исследование по конечной точке (PROBE). В исследование планировалось включить 60 пациентов с БАС в возрасте 18-80 лет, длительностью заболевания от 6 месяцев до 3 лет, с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) ≥ 85% от прогнозируемого значения.

Пациенты будут случайным образом распределены в одну из следующих 3 групп в соотношении 1:1.

Группа лечения 1: 60 мл NGF, завернутые в наноматериалы MPC (доза составляла 320 мкг/мл), вводили внутривенно каждую неделю в течение 12 недель, включая одно введение в начальной точке, всего 13 раз, а также сохраняли оригинальные базовые препараты. и восстановительное лечение.

Группа лечения 2: 37 мл NGF, завернутые в наноматериалы MPC (доза составляла 320 мкг/мл), вводили внутривенно каждую неделю в течение 12 недель, включая одно введение в начальной точке, всего 13 раз, а также сохраняли оригинальные базовые препараты. и восстановительное лечение.

Контрольная группа: NGF в дозе 60 мл (доза составляла 320 мкг/мл) вводился внутривенно каждую неделю в течение 12 недель, включая одно введение в начальной точке всего 13 раз, а также поддерживалось оригинальное базисное лечение и реабилитационное лечение.

Личные интервью будут проводиться исходно, через 28±4 дня после рандомизации, через 84±7 дней после рандомизации и через 120±7 дней после рандомизации. Онлайн-интервью будут проводиться через 180±14 дней и через 1 год ±14 дней после рандомизации.

Первичный результат, баллы по пересмотренной шкале функциональной оценки бокового амиотрофического склероза (ALSFRS-R) у пациентов с БАС в группе лечения и контрольной группе после 3 месяцев инъекции NGF, будут сравниваться с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона и β и 95%. будет рассчитан доверительный интервал (ДИ). Выживаемость/смертность пациентов с БАС в группе лечения и контрольной группе будет проанализирована с помощью регрессионной модели ЦОГ и рассчитано значение отношения рисков (ОР) и 95% ДИ. Кривая выживаемости будет рассчитана по кумулятивной кривой риска Нельсона-Аалена, а для сравнения между группами будет использоваться критерий Грея.