Factor de crecimiento nervioso encapsulado con nanocápsulas de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (NATURAL)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una de las enfermedades neurodegenerativas más letales. La mayoría de los pacientes mueren debido a insuficiencia respiratoria entre 3 y 5 años después del inicio de la enfermedad. Debido a la baja permeabilidad y al bloqueo de la barrera hematoencefálica (BHE) en más del 95% de todos los tipos de fármacos, el tratamiento farmacológico de la ELA es relativamente limitado. Aunque se han llevado a cabo una serie de estudios sobre nuevas terapias para la ELA, como los anticuerpos monoclonales representados por ozanezumab y los oligonucleótidos antisentido representados por tofersen, las conclusiones se limitan principalmente a la evaluación de la seguridad.

El factor de crecimiento nervioso (NGF) proporciona protección y/o regeneración de las neuronas del sistema nervioso central y periférico (SNC), por lo que se considera un agente de regeneración nerviosa con gran potencial terapéutico. El ensayo clínico de fase I del factor de crecimiento nervioso humano recombinante intravenoso (rhNGF) demostró que, bajo la premisa de garantizar la seguridad, sólo se detectó una traza de NGF (3,6-7,38 ng/ml en 5 minutos) en las muestras de plasma de los sujetos. a quienes se les inyectó rhNGF 1,0 μg/kg (la dosis máxima de este diseño de ensayo).

Con el fin de mejorar el efecto terapéutico del NGF, los investigadores planean encapsular NGF en nanopartículas unidas por 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC), que consta de una molécula de colina y una molécula de análogo de acetilcolina. Después de la administración intravenosa, las partículas del fármaco se entregan eficazmente al SNC mediante transcitosis mediada por receptores (RMT) con la ayuda del transportador de acetilcolina y el transportador de colina ampliamente expresado en las células endoteliales de los capilares cerebrales. Los experimentos con animales han confirmado que la inyección intravenosa de una cápsula de NGF encapsulada en MPC [n(NGF)] puede prolongar eficazmente el tiempo de supervivencia de los ratones SOD1G93A, reducir la pérdida de peso corporal y retrasar el tiempo de aparición de la discinesia en comparación con el NGF. Se obtuvieron resultados similares en el modelo del mono rhesus.

El propósito de este estudio es explorar la eficacia y seguridad del NGF encapsulado con nanocápsulas de MPC en el tratamiento de pacientes con ELA.

Este es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto y con criterio de valoración ciego (PROBE). El ensayo planificó inscribir a 60 pacientes con ELA, de entre 18 y 80 años, con una duración de la enfermedad de 6 meses a 3 años y una capacidad vital forzada (FVC) ≥ 85 % del valor previsto.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de los siguientes 3 grupos en una proporción de 1:1.

Grupo de tratamiento 1: Se inyectaron por vía intravenosa 60 ml de NGF envueltos en nanomateriales MPC (la dosis se administró como 320 μg/ml) cada semana durante 12 semanas, incluida una administración en el punto inicial por un total de 13 veces, además de mantener los medicamentos básicos originales. y tratamiento de rehabilitación.

Grupo de tratamiento 2: Se inyectaron por vía intravenosa 37 ml de NGF envueltos en nanomateriales MPC (la dosis se administró como 320 μg/ml) cada semana durante 12 semanas, incluida una administración en el punto inicial por un total de 13 veces, además de mantener los medicamentos básicos originales. y tratamiento de rehabilitación.

Grupo de control: se inyectó por vía intravenosa 60 ml de NGF (la dosis se administró como 320 μg/ml) cada semana durante 12 semanas, incluida una administración en el punto de inicio por un total de 13 veces, además de mantener los medicamentos básicos originales y el tratamiento de rehabilitación.

Las entrevistas cara a cara se realizarán al inicio, 28 ± 4 días después de la aleatorización, 84 ± 7 días después de la aleatorización y 120 ± 7 días después de la aleatorización. Las entrevistas en línea se realizarán 180 ± 14 días y 1 año ± 14 días después de la aleatorización.

El resultado primario, las puntuaciones de la Escala de Calificación Funcional de la Esclerosis Lateral Amiotrófica Revisada (ALSFRS-R) de pacientes con ELA en el grupo de tratamiento y el grupo de control después de 3 meses de inyección de NGF, se compararán mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y β y 95% Se calculará el intervalo de confianza (IC). La supervivencia/mortalidad de los pacientes con ELA en el grupo de tratamiento y el grupo de control se analizará mediante el modelo de regresión COX y se calculará el valor del índice de riesgos instantáneos (HR) y el IC del 95%. La curva de supervivencia se calculará mediante la curva de riesgo acumulativo de Nelson-Aalen y se utilizará la prueba de Gray para comparar entre grupos.