2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱纳米胶囊包裹神经生长因子治疗肌萎缩侧索硬化症 (NATURAL)

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是最致命的神经退行性疾病之一。 大多数患者在发病后3-5年内因呼吸衰竭而死亡。 由于95%以上的各类药物对血脑屏障（BBB）的渗透性低且阻塞，导致ALS的药物治疗相对有限。 尽管针对ALS新疗法开展了一系列研究，如以ozanezumab为代表的单克隆抗体、以tofersen为代表的反义寡核苷酸，但结论大多仅限于安全性评价。

神经生长因子（NGF）为周围和中枢神经系统（CNS）的神经元提供保护和/或再生，被认为是具有巨大治疗潜力的神经再生剂。 静脉注射重组人神经生长因子（rhNGF）的I期临床试验表明，在保证安全的前提下，受试者血浆样本中仅检测到微量NGF（5分钟内3.6-7.38 ng/ml）注射rhNGF 1.0 μg/kg（本试验设计的最大剂量）。

为了提高NGF的治疗效果，研究人员计划将NGF封装在由2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱（MPC）连接的纳米颗粒中，该纳米颗粒由一分子胆碱和一分子乙酰胆碱类似物组成。 静脉注射后，药物颗粒在脑毛细血管内皮细胞广泛表达的乙酰胆碱转运蛋白和胆碱转运蛋白的帮助下，通过受体介导的转胞吞作用（RMT）有效地递送至中枢神经系统。 动物实验证实，静脉注射MPC封装的NGF胶囊[n(NGF)]与NGF相比，能有效延长SOD1G93A小鼠的生存时间，减轻体重减轻，延缓运动障碍发病时间。 在恒河猴模型中也得到了类似的结果。

本研究的目的是探讨MPC纳米胶囊封装的NGF治疗ALS患者的有效性和安全性。

这是一项前瞻性、随机、开放标签、盲态终点 (PROBE) 临床试验。 该试验计划入组60名ALS患者，年龄18-80岁，病程6个月至3年，用力肺活量（FVC）≥预测值的85%。

患者将按 1:1 的比例随机分配到以下 3 组中的一组。

治疗组1：MPC纳米材料包裹的NGF 60ml（剂量为320μg/ml）每周静脉注射，连续12周，其中起始点给药1次，共13次，维持原有基础药物和康复治疗。

治疗组2：MPC纳米材料包裹的NGF 37ml（剂量为320μg/ml）每周静脉注射，连续12周，其中起始点给药1次，共13次，维持原有基础药物和康复治疗。

对照组：每周静脉注射NGF 60ml（剂量320μg/ml），连续12周，其中起始点给药1次，共13次，维持原有基础药物及康复治疗。

面对面访谈将在基线、随机化后28±4天、随机化后84±7天和随机化后120±7天进行。 在线访谈将在随机分组后180±14天和1年±14天进行。

主要结局，治疗组和对照组ALS患者注射NGF 3个月后的肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分，将通过Wilcoxon秩和检验、β和95%进行比较将计算置信区间 (CI)。 采用COX回归模型分析治疗组和对照组ALS患者的生存/死亡率，并计算风险比（HR）值和95%CI。 采用Nelson-Aalen累积风险曲线计算生存曲线，并采用Gray's检验进行组间比较。