Czynnik wzrostu nerwów zamknięty w nanokapsułkach 2-metakryloiloksyetylofosforylocholiny w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (NATURAL)

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to jedna z najbardziej śmiertelnych chorób neurodegeneracyjnych. Większość pacjentów umiera z powodu niewydolności oddechowej 3-5 lat po wystąpieniu choroby. Ze względu na niską przepuszczalność i blokowanie bariery krew-mózg (BBB) ​​w przypadku ponad 95% wszystkich rodzajów leków, leczenie ALS jest stosunkowo ograniczone. Chociaż przeprowadzono serię badań nad nowymi terapiami ALS, takimi jak przeciwciała monoklonalne reprezentowane przez ozanezumab i oligonukleotydy antysensowne reprezentowane przez tofersen, wnioski ograniczają się głównie do oceny bezpieczeństwa.

Czynnik wzrostu nerwów (NGF) zapewnia ochronę i/lub regenerację neuronów w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), co jest uważane za czynnik regenerujący nerwy o dużym potencjale terapeutycznym. Badanie kliniczne I fazy dożylnego rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu nerwów (rhNGF) wykazało, że przy założeniu zapewnienia bezpieczeństwa w próbkach osocza pacjentów wykryto jedynie śladowe ilości NGF (3,6–7,38 ng/ml w ciągu 5 minut). którym wstrzyknięto rhNGF w dawce 1,0 µg/kg (maksymalna dawka w tym schemacie badania).

W celu poprawy efektu terapeutycznego NGF badacze planują kapsułkować NGF w nanocząsteczkach połączonych 2-metakryloiloksyetylofosforylocholiną (MPC), składających się z jednej cząsteczki choliny i jednej cząsteczki analogu acetylocholiny. Po podaniu dożylnym cząsteczki leku są skutecznie dostarczane do OUN poprzez transcytozę za pośrednictwem receptora (RMT) za pomocą transportera acetylocholiny i transportera choliny szeroko wyrażanego na komórkach śródbłonka naczyń włosowatych mózgu. Doświadczenia na zwierzętach potwierdziły, że dożylne wstrzyknięcie kapsułki NGF kapsułkowanej w MPC [n(NGF)] może skutecznie przedłużyć czas przeżycia myszy SOD1G93A, zmniejszyć utratę masy ciała i opóźnić czas wystąpienia dyskinezy w porównaniu z NGF. Podobne wyniki uzyskano w modelu małpy rezus.

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa NGF kapsułkowanego w nanokapsułkach MPC w leczeniu pacjentów z ALS.

Jest to prospektywne, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z zaślepionym punktem końcowym (PROBE). Do badania zaplanowano włączenie 60 pacjentów z ALS w wieku 18–80 lat, z czasem trwania choroby od 6 miesięcy do 3 lat i wymuszoną pojemnością życiową (FVC) ≥ 85% wartości przewidywanej.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z następujących 3 grup w stosunku 1:1.

Grupa terapeutyczna 1: NGF 60ml owinięty w nanomateriały MPC (dawka wynosiła 320 µg/ml) wstrzykiwano dożylnie co tydzień przez 12 tygodni, w tym jedno podanie w punkcie początkowym łącznie 13 razy, przy zachowaniu oryginalnych leków podstawowych i leczenie rehabilitacyjne.

Grupa leczona 2: NGF 37ml owinięty w nanomateriały MPC (dawka wynosiła 320 µg/ml) wstrzykiwano dożylnie co tydzień przez 12 tygodni, w tym jedno podanie w punkcie początkowym łącznie 13 razy, przy zachowaniu oryginalnych leków podstawowych i leczenie rehabilitacyjne.

Grupa kontrolna: NGF 60ml (dawka wynosiła 320 µg/ml) podawano dożylnie co tydzień przez 12 tygodni, w tym jedno podanie na początku łącznie 13 razy, zachowując oryginalne leki podstawowe i leczenie rehabilitacyjne.

Wywiady twarzą w twarz zostaną przeprowadzone na początku badania, 28 ± 4 dni po randomizacji, 84 ± 7 dni po randomizacji i 120 ± 7 dni po randomizacji. Wywiady online zostaną przeprowadzone w ciągu 180 ± 14 dni i 1 roku ± 14 dni po randomizacji.

Główny wynik, poprawione wyniki w skali funkcjonalnej stwardnienia zanikowego bocznego (ALSFRS-R) pacjentów z ALS w grupie leczonej i grupie kontrolnej po 3 miesiącach wstrzykiwania NGF, zostaną porównane za pomocą testu sumy rang Wilcoxona oraz β i 95% zostanie obliczony przedział ufności (CI). Przeżycie/śmiertelność pacjentów z ALS w grupie leczonej i grupie kontrolnej zostanie przeanalizowane za pomocą modelu regresji COX i obliczona zostanie wartość współczynnika ryzyka (HR) i 95% CI. Krzywa przeżycia zostanie obliczona na podstawie krzywej skumulowanego ryzyka Nelsona-Aalena, a do porównania między grupami zostanie zastosowany test Graya.