Facteur de croissance nerveuse encapsulé avec des nanocapsules de 2-méthacryloyloxyéthylphosphorylcholine dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (NATURAL)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est l'une des maladies neurodégénératives les plus mortelles. La plupart des patients décèdent d’une insuffisance respiratoire 3 à 5 ans après le début de la maladie. En raison de la faible perméabilité et du blocage de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​sur plus de 95 % de tous les types de médicaments, le traitement médicamenteux de la SLA est relativement limité. Bien qu'une série d'études aient été réalisées sur de nouveaux traitements contre la SLA, tels que les anticorps monoclonaux représentés par l'ozanezumab et les oligonucléotides antisens représentés par le tofersen, les conclusions se limitent pour l'essentiel à l'évaluation de la sécurité.

Le facteur de croissance nerveuse (NGF) assure la protection et/ou la régénération des neurones du système nerveux périphérique et central (SNC), considéré comme un agent de régénération nerveuse doté d'un grand potentiel thérapeutique. L'essai clinique de phase I sur le facteur de croissance nerveux humain recombinant par voie intraveineuse (rhNGF) a montré que, dans un souci de sécurité, seule une trace de NGF (3,6 à 7,38 ng/ml en 5 minutes) a été détectée dans les échantillons de plasma des sujets. qui ont reçu une injection de rhNGF 1,0 μg/kg (la dose maximale de cette conception d'essai).

Dans le but d'améliorer l'effet thérapeutique du NGF, les enquêteurs prévoient d'encapsuler le NGF dans des nanoparticules liées par la 2-méthacryloyloxyéthyl phosphorylcholine (MPC), constituée d'une molécule de choline et d'une molécule d'analogue d'acétylcholine. Après administration intraveineuse, les particules de médicament sont efficacement délivrées au SNC via une transcytose médiée par les récepteurs (RMT) à l'aide du transporteur d'acétylcholine et du transporteur de choline largement exprimés sur les cellules endothéliales capillaires cérébrales. Les expériences sur les animaux ont confirmé que l'injection intraveineuse de capsule de NGF encapsulée par MPC [n(NGF)] peut effectivement prolonger la durée de survie des souris SOD1G93A, réduire la perte de poids corporel et retarder l'apparition de la dyskinésie par rapport au NGF. Des résultats similaires ont été obtenus dans le modèle du singe rhésus.

Le but de cette étude est d'explorer l'efficacité et l'innocuité du NGF encapsulé avec des nanocapsules MPC dans le traitement des patients SLA.

Il s'agit d'un essai clinique prospectif, randomisé, ouvert et en aveugle (PROBE). L'essai prévoyait de recruter 60 patients SLA, âgés de 18 à 80 ans, avec une durée de maladie de 6 mois à 3 ans, avec une capacité vitale forcée (CVF) ≥ 85 % de la valeur prédite.

Les patients seront répartis au hasard dans l'un des 3 groupes suivants selon un rapport de 1 : 1.

Groupe de traitement 1 : 60 ml de NGF enveloppés dans des nanomatériaux MPC (la dose était de 320 μg/ml) ont été injectés par voie intraveineuse chaque semaine pendant 12 semaines, dont une administration au point de départ pour un total de 13 fois, tout en conservant les médicaments de base d'origine. et un traitement de réadaptation.

Groupe de traitement 2 : 37 ml de NGF enveloppés dans des nanomatériaux MPC (la dose était de 320 μg/ml) ont été injectés par voie intraveineuse chaque semaine pendant 12 semaines, y compris une administration au point de départ pour un total de 13 fois, ainsi que le maintien des médicaments de base d'origine. et un traitement de réadaptation.

Groupe témoin : 60 ml de NGF (la dose administrée était de 320 μg/ml) a été injecté par voie intraveineuse chaque semaine pendant 12 semaines, dont une administration au point de départ pour un total de 13 fois, tout en maintenant les médicaments de base d'origine et le traitement de rééducation.

Des entretiens en face à face seront réalisés au départ, 28 ± 4 jours après la randomisation, 84 ± 7 jours après la randomisation et 120 ± 7 jours après la randomisation. Les entretiens en ligne seront réalisés 180 ± 14 jours et 1 an ± 14 jours après la randomisation.

Le résultat principal, les scores ALSFRS-R révisés sur l'échelle fonctionnelle d'évaluation de la sclérose latérale amyotrophique des patients SLA du groupe de traitement et du groupe témoin après 3 mois d'injection de NGF, seront comparés par le test de somme des rangs de Wilcoxon, et β et 95 % l'intervalle de confiance (IC) sera calculé. La survie/mortalité des patients SLA dans le groupe de traitement et le groupe témoin sera analysée par le modèle de régression COX, et la valeur du rapport de risque (HR) et l'IC à 95 % ont été calculés. La courbe de survie sera calculée par la courbe de risque cumulé de Nelson-Aalen et le test de Gray sera utilisé pour la comparaison entre les groupes.