Nervevekstfaktor innkapslet med 2-metakryloyloksyetylfosforylkolin nanokapsler ved behandling av amyotrofisk lateral sklerose (NATURAL)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en av de mest dødelige nevrodegenerative sykdommene. De fleste pasienter dør på grunn av respirasjonssvikt 3-5 år etter sykdomsdebut. På grunn av lav permeabilitet og blokkering av blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​på mer enn 95 % av alle typer medikamenter, er medikamentell behandling av ALS relativt begrenset. Selv om det er utført en rekke studier på nye terapier mot ALS, slik som monoklonale antistoffer representert av ozanezumab og antisense-oligonukleotider representert av tofersen, er konklusjonene stort sett begrenset til sikkerhetsevaluering.

Nervevekstfaktor (NGF) gir beskyttelse og/eller regenerering for nevroner i det perifere og sentrale nervesystemet (CNS), som anses å være et nerveregenerasjonsmiddel med stort terapeutisk potensial. Den kliniske fase I-studien av intravenøs rekombinant human nervevekstfaktor (rhNGF) viste at, med utgangspunkt i å sikre sikkerhet, ble det kun påvist et spor av NGF (3,6-7,38 ng/ml innen 5 minutter) i plasmaprøvene til forsøkspersonene. som ble injisert med rhNGF 1,0 μg/kg (maksimal dose for denne prøvedesignen).

For å forbedre den terapeutiske effekten av NGF, planlegger etterforskerne å innkapsle NGF i nanopartikler koblet med 2-metakryloyloksyetylfosforylkolin (MPC), bestående av ett molekyl kolin og ett molekyl acetylkolinanalog. Etter intravenøs administrering blir medikamentpartiklene effektivt levert til CNS via reseptormediert transcytose (RMT) ved hjelp av acetylkolintransporter og kolintransporter uttrykt bredt på hjernekapillære endotelceller. Dyreforsøkene har bekreftet at intravenøs injeksjon av MPC-innkapslet NGF-kapsel [n(NGF)] effektivt kan forlenge overlevelsestiden til SOD1G93A-mus, redusere kroppsvektapet og forsinke tidspunktet for dyskinesistart sammenlignet med NGF. Lignende resultater ble oppnådd i rhesus-apemodellen.

Formålet med denne studien er å utforske effektiviteten og sikkerheten til NGF innkapslet med MPC nanokapsler i behandlingen av ALS-pasienter.

Dette er en prospektiv, randomisert, åpen, blindet endepunkt (PROBE) klinisk studie. Studien planla å inkludere 60 ALS-pasienter i alderen 18-80 år, med sykdomsvarighet 6 måneder til 3 år, med tvungen vitalkapasitet (FVC) ≥ 85 % av predikert verdi.

Pasienter vil bli tilfeldig fordelt til en av følgende 3 grupper i forholdet 1:1.

Behandlingsgruppe 1: NGF 60 ml pakket inn i MPC nanomaterialer (dosen ble gitt som 320 μg/ml) ble injisert intravenøst ​​hver uke i 12 uker, inkludert én administrering ved startpunktet i totalt 13 ganger, samt opprettholdelse av originale basismedisiner og rehabiliteringsbehandling.

Behandlingsgruppe 2: NGF 37ml pakket inn i MPC nanomaterialer (dosen ble gitt som 320 μg/ml) ble injisert intravenøst ​​hver uke i 12 uker, inkludert én administrering ved startpunktet i totalt 13 ganger, samt opprettholdelse av originale basismedisiner og rehabiliteringsbehandling.

Kontrollgruppe: NGF 60ml (dose ble gitt som 320 μg/ml) ble injisert intravenøst ​​hver uke i 12 uker, inkludert én administrering ved utgangspunktet i totalt 13 ganger, samt opprettholdelse av originale basismedisiner og rehabiliteringsbehandling.

Ansikt til ansikt intervjuer vil bli gjort på baseline, 28±4 dager etter randomisering, 84±7 dager etter randomisering og 120±7 dager etter randomisering. Nettintervjuer vil bli gjort 180±14 dager og 1 år ±14 dager etter randomisering.

Det primære resultatet, Amyotrofisk Lateral Sklerose Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) score for ALS-pasienter i behandlingsgruppen og kontrollgruppen etter 3 måneder med NGF-injeksjon, vil bli sammenlignet med Wilcoxon rangsumtest, og β og 95 % konfidensintervall (CI) vil bli beregnet. Overlevelse/dødelighet for ALS-pasienter i behandlingsgruppe og kontrollgruppe vil bli analysert ved hjelp av COX-regresjonsmodell, og hazard ratio (HR) verdi og 95 % CI ble beregnet. Overlevelseskurve vil bli beregnet ved Nelson-Aalen kumulativ risikokurve, og Grays test vil bli brukt for sammenligning mellom grupper.