Fator de crescimento nervoso encapsulado com nanocápsulas de 2-metacriloiloxietil fosforilcolina no tratamento da esclerose lateral amiotrófica (NATURAL)

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma das doenças neurodegenerativas mais letais. A maioria dos pacientes morre devido a insuficiência respiratória 3-5 anos após o início da doença. Devido à baixa permeabilidade e ao bloqueio da barreira hematoencefálica (BHE) em mais de 95% de todos os tipos de medicamentos, o tratamento medicamentoso da ELA é relativamente limitado. Embora uma série de estudos tenham sido realizados sobre novas terapias para ELA, como anticorpos monoclonais representados por ozanezumab e oligonucleotídeos antisense representados por tofersen, as conclusões limitam-se principalmente à avaliação de segurança.

O fator de crescimento nervoso (NGF) proporciona proteção e/ou regeneração aos neurônios do sistema nervoso periférico e central (SNC), sendo considerado um agente de regeneração nervosa com grande potencial terapêutico. O ensaio clínico de fase I do fator de crescimento nervoso humano recombinante intravenoso (rhNGF) mostrou que, com a premissa de garantir a segurança, apenas um traço de NGF (3,6-7,38 ng/ml em 5 minutos) foi detectado nas amostras de plasma dos indivíduos. que foram injetados com rhNGF 1,0 μg/kg (a dose máxima deste desenho de ensaio).

Com o objetivo de melhorar o efeito terapêutico do NGF, os investigadores planejam encapsular o NGF em nanopartículas ligadas por 2-metacriloiloxietil fosforilcolina (MPC), consistindo em uma molécula de colina e uma molécula de análogo de acetilcolina. Após administração intravenosa, as partículas do fármaco são efetivamente entregues ao SNC através de transcitose mediada por receptor (RMT) com a ajuda do transportador de acetilcolina e do transportador de colina amplamente expressos nas células endoteliais dos capilares cerebrais. Os experimentos com animais confirmaram que a injeção intravenosa de cápsula de NGF encapsulada em MPC [n (NGF)] pode efetivamente prolongar o tempo de sobrevivência de camundongos SOD1G93A, reduzir a perda de peso corporal e atrasar o tempo de início da discinesia em comparação com o NGF. Resultados semelhantes foram obtidos no modelo do macaco rhesus.

O objetivo deste estudo é explorar a eficácia e segurança do NGF encapsulado com nanocápsulas de MPC no tratamento de pacientes com ELA.

Este é um ensaio clínico prospectivo, randomizado, aberto e cego (PROBE). O ensaio planejou inscrever 60 pacientes com ELA, com idades entre 18 e 80 anos, com duração da doença de 6 meses a 3 anos, com capacidade vital forçada (CVF) ≥ 85% do valor previsto.

Os pacientes serão atribuídos aleatoriamente a um dos 3 grupos a seguir na proporção de 1:1.

Grupo de tratamento 1: NGF 60ml envolto em nanomateriais MPC (a dose foi administrada como 320 μg/ml) foi injetado por via intravenosa todas as semanas durante 12 semanas, incluindo uma administração no ponto inicial por um total de 13 vezes, bem como mantendo os medicamentos básicos originais e tratamento de reabilitação.

Grupo de tratamento 2: NGF 37ml envolto em nanomateriais MPC (a dose foi administrada como 320 μg/ml) foi injetado por via intravenosa todas as semanas durante 12 semanas, incluindo uma administração no ponto inicial por um total de 13 vezes, bem como mantendo os medicamentos básicos originais e tratamento de reabilitação.

Grupo controle: NGF 60ml (dose administrada de 320 μg/ml) foi injetado por via intravenosa todas as semanas durante 12 semanas, incluindo uma administração no ponto inicial por um total de 13 vezes, bem como manutenção dos medicamentos básicos originais e tratamento de reabilitação.

As entrevistas presenciais serão feitas no início do estudo, 28±4 dias após a randomização, 84±7 dias após a randomização e 120±7 dias após a randomização. As entrevistas online serão feitas em 180±14 dias e 1 ano ±14 dias após a randomização.

O resultado primário, pontuações da escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R) de pacientes com ELA no grupo de tratamento e no grupo de controle após 3 meses de injeção de NGF, serão comparados pelo teste de soma de classificação de Wilcoxon, e β e 95% intervalo de confiança (CI) será calculado. A sobrevida/mortalidade dos pacientes com ELA no grupo de tratamento e no grupo controle será analisada pelo modelo de regressão COX, e o valor da taxa de risco (HR) e IC95% foram calculados. A curva de sobrevida será calculada pela curva de risco cumulativo de Nelson-Aalen, e o teste de Gray será utilizado para comparação entre os grupos.