2-metakryloyylioksietyylifosforyylikoliininanokapseleihin kapseloitu hermokasvutekijä amyotrofisen lateraaliskleroosin hoidossa (NATURAL)

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on yksi tappavimmista neurodegeneratiivisista sairauksista. Suurin osa potilaista kuolee hengitysvajaukseen 3-5 vuotta taudin alkamisen jälkeen. Koska yli 95 %:ssa kaikenlaisista lääkkeistä on alhainen läpäisevyys ja veri-aivoesteen (BBB) ​​esto, ALS:n lääkehoito on suhteellisen rajallista. Vaikka ALS:n uusista hoidoista, kuten otsanetsumabin edustamista monoklonaalisista vasta-aineista ja toferseenin edustamista antisense-oligonukleotideista, on tehty useita tutkimuksia, päätelmät rajoittuvat enimmäkseen turvallisuusarviointiin.

Hermokasvutekijä (NGF) tarjoaa suojaa ja/tai uudistumista perifeerisen ja keskushermoston (CNS) hermosoluille, jota pidetään hermoja regeneroivana aineena, jolla on suuri terapeuttinen potentiaali. Suonensisäisen rekombinantin ihmisen hermokasvutekijän (rhNGF) faasin I kliininen tutkimus osoitti, että turvallisuuden takaamisen edellytyksenä on, että koehenkilöiden plasmanäytteistä havaittiin vain pieni määrä NGF:ää (3,6-7,38 ng/ml 5 minuutin sisällä). joille injektoitiin rhNGF:ää 1,0 μg/kg (tämän tutkimussuunnitelman enimmäisannos).

NGF:n terapeuttisen vaikutuksen parantamiseksi tutkijat aikovat kapseloida NGF:n 2-metakryloyylioksietyylifosforyylikoliinin (MPC) yhdistämiin nanopartikkeleihin, jotka koostuvat yhdestä koliinimolekyylistä ja yhdestä asetyylikoliinianalogin molekyylistä. Laskimonsisäisen annon jälkeen lääkepartikkelit kuljetetaan tehokkaasti keskushermostoon reseptorivälitteisen transsytoosin (RMT) kautta asetyylikoliinin kuljettajan ja koliininkuljettajan avulla, jotka ilmentyvät laajasti aivojen kapillaarien endoteelisoluissa. Eläinkokeet ovat vahvistaneet, että MPC-kapseloidun NGF-kapselin [n(NGF)] suonensisäinen injektio voi tehokkaasti pidentää SOD1G93A-hiirten eloonjäämisaikaa, vähentää kehon painon menetystä ja viivyttää dyskinesian alkamisaikaa NGF:ään verrattuna. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin reesusapinoiden mallissa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia MPC-nanokapseleihin kapseloidun NGF:n tehoa ja turvallisuutta ALS-potilaiden hoidossa.

Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, sokkoutettujen päätepisteiden (PROBE) kliininen tutkimus. Tutkimukseen suunniteltiin ottavan mukaan 60 ALS-potilasta, iältään 18–80 vuotta, sairauden kesto 6 kuukaudesta 3 vuoteen ja joiden pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) oli ≥ 85 % ennustetusta arvosta.

Potilaat jaetaan satunnaisesti johonkin seuraavista kolmesta ryhmästä suhteessa 1:1.

Hoitoryhmä 1: NGF 60 ml MPC nanomateriaaleihin käärittynä (annos annettiin 320 μg/ml) injektoitiin suonensisäisesti joka viikko 12 viikon ajan, mukaan lukien yksi anto aloituspisteessä yhteensä 13 kertaa, sekä säilytettiin alkuperäiset peruslääkkeet ja kuntoutushoitoon.

Hoitoryhmä 2: NGF 37 ml MPC nanomateriaaleihin käärittynä (annos annettiin 320 μg/ml) injektoitiin suonensisäisesti joka viikko 12 viikon ajan, mukaan lukien yksi anto aloituspisteessä yhteensä 13 kertaa, sekä säilytettiin alkuperäiset peruslääkkeet ja kuntoutushoitoon.

Kontrolliryhmä: NGF 60ml (annos annettiin 320 μg/ml) injektoitiin suonensisäisesti joka viikko 12 viikon ajan, mukaan lukien yksi anto aloituspisteessä yhteensä 13 kertaa, sekä säilytettiin alkuperäiset peruslääkkeet ja kuntoutushoito.

Kasvokkain haastattelut tehdään lähtötilanteessa, 28±4 päivää satunnaistamisen jälkeen, 84±7 päivää satunnaistamisen jälkeen ja 120±7 päivää satunnaistamisen jälkeen. Verkkohaastattelut tehdään 180±14 päivää ja 1 vuosi ±14 päivää satunnaistamisen jälkeen.

Ensisijaista tulosta, amyotrofisen lateraaliskleroosin funktionaalisen arviointiasteikon tarkistettua (ALSFRS-R) pistemäärää ALS-potilailla hoitoryhmässä ja kontrolliryhmässä 3 kuukauden NGF-injektion jälkeen, verrataan Wilcoxonin rank-summatestillä, ja β ja 95 %. luottamusväli (CI) lasketaan. ALS-potilaiden eloonjääminen/kuolleisuus hoito- ja kontrolliryhmässä analysoidaan COX-regressiomallilla, ja riskisuhteen (HR) arvo ja 95 % CI laskettiin. Eloonjäämiskäyrä lasketaan Nelson-Aalenin kumulatiivisella riskikäyrällä ja ryhmien väliseen vertailuun käytetään Grayn testiä.