Nervevækstfaktor indkapslet med 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholin nanokapsler til behandling af amyotrofisk lateral sklerose (NATURAL)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en af ​​de mest dødelige neurodegenerative sygdomme. De fleste patienter dør på grund af respirationssvigt 3-5 år efter sygdomsdebut. På grund af den lave permeabilitet og blokering af blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​på mere end 95 % af alle slags lægemidler er lægemiddelbehandlingen af ​​ALS relativt begrænset. Selvom der er udført en række undersøgelser af nye behandlinger mod ALS, såsom monoklonale antistoffer repræsenteret af ozanezumab og antisense-oligonukleotider repræsenteret af tofersen, er konklusionerne for det meste begrænset til sikkerhedsevaluering.

Nervevækstfaktor (NGF) giver beskyttelse og/eller regenerering af neuroner i det perifere og centrale nervesystem (CNS), som anses for at være et nerveregenererende middel med stort terapeutisk potentiale. Det kliniske fase I-forsøg med intravenøs rekombinant human nervevækstfaktor (rhNGF) viste, at der kun blev påvist et spor af NGF (3,6-7,38 ng/ml inden for 5 minutter) i plasmaprøverne fra forsøgspersonerne ud fra den forudsætning at sikre sikkerheden. som blev injiceret med rhNGF 1,0 μg/kg (den maksimale dosis af dette forsøgsdesign).

Med henblik på at forbedre den terapeutiske effekt af NGF planlægger efterforskerne at indkapsle NGF i nanopartikler forbundet med 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholin (MPC), bestående af et molekyle cholin og et molekyle af acetylcholin-analog. Efter intravenøs administration afgives lægemiddelpartiklerne effektivt til CNS via receptormedieret transcytose (RMT) ved hjælp af acetylcholintransporter og cholintransporter, der er bredt udtrykt på hjernekapillære endotelceller. Dyreforsøgene har bekræftet, at intravenøs injektion af MPC-indkapslet NGF-kapsel [n(NGF)] effektivt kan forlænge overlevelsestiden for SOD1G93A-mus, reducere kropsvægttabet og forsinke tidspunktet for dyskinesistart sammenlignet med NGF. Lignende resultater blev opnået i rhesus-abe-modellen.

Formålet med denne undersøgelse er at udforske effektiviteten og sikkerheden af ​​NGF indkapslet med MPC nanokapsler i behandlingen af ​​ALS-patienter.

Dette er et prospektivt, randomiseret, åbent, blindet endepunkt (PROBE) klinisk forsøg. Forsøget planlagde at inkludere 60 ALS-patienter i alderen 18-80 år, med sygdomsvarighed 6 måneder til 3 år, med forceret vitalkapacitet (FVC) ≥ 85 % af den forudsagte værdi.

Patienter vil blive tilfældigt tildelt en af ​​følgende 3 grupper i forholdet 1:1.

Behandlingsgruppe 1: NGF 60 ml pakket ind i MPC nanomaterialer (dosis blev givet som 320 μg/ml) blev injiceret intravenøst ​​hver uge i 12 uger, inklusive én administration ved udgangspunktet i alt 13 gange, samt bevarelse af originale basislægemidler og genoptræningsbehandling.

Behandlingsgruppe 2: NGF 37ml pakket ind i MPC nanomaterialer (dosis blev givet som 320 μg/ml) blev injiceret intravenøst ​​hver uge i 12 uger, inklusive én administration ved udgangspunktet i alt 13 gange, samt bibeholdelse af originale basislægemidler og genoptræningsbehandling.

Kontrolgruppe: NGF 60ml (dosis blev givet som 320 μg/ml) blev injiceret intravenøst ​​hver uge i 12 uger, inklusive én administration ved udgangspunktet i alt 13 gange, samt bibeholdelse af originale basislægemidler og genoptræningsbehandling.

Ansigt til ansigt interviews vil blive foretaget på baseline, 28±4 dage efter randomisering, 84±7 dage efter randomisering og 120±7 dage efter randomisering. Onlineinterviews vil blive foretaget 180±14 dage og 1 år ±14 dage efter randomisering.

Det primære resultat, Amyotrofisk Lateral Sclerose Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)-score for ALS-patienter i behandlingsgruppen og kontrolgruppen efter 3 måneders NGF-injektion, vil blive sammenlignet med Wilcoxon rank sum test, og β og 95 % konfidensinterval (CI) vil blive beregnet. Overlevelse/dødelighed for ALS-patienter i behandlingsgruppe og kontrolgruppe vil blive analyseret ved hjælp af COX-regressionsmodel, og hazard ratio (HR) værdi og 95% CI blev beregnet. Overlevelseskurve vil blive beregnet af Nelson-Aalen kumulativ risikokurve, og Grays test vil blive brugt til sammenligning mellem grupper.