Nervtillväxtfaktor inkapslad med 2-metakryloyloxietylfosforylkolin nanokapslar vid behandling av amyotrofisk lateralskleros (NATURAL)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en av de mest dödliga neurodegenerativa sjukdomarna. De flesta patienter dör på grund av andningssvikt 3-5 år efter sjukdomsdebut. På grund av den låga permeabiliteten och blockeringen av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​på mer än 95 % av alla typer av läkemedel är läkemedelsbehandlingen av ALS relativt begränsad. Även om en rad studier har utförts på nya terapier mot ALS, såsom monoklonala antikroppar representerade av ozanezumab och antisensoligonukleotider representerade av tofersen, är slutsatserna mestadels begränsade till säkerhetsutvärdering.

Nervtillväxtfaktor (NGF) ger skydd och/eller regenerering för neuroner i det perifera och centrala nervsystemet (CNS), vilket anses vara ett nervregenereringsmedel med stor terapeutisk potential. Den kliniska fas I-prövningen av intravenös rekombinant human nervtillväxtfaktor (rhNGF) visade att, med förutsättningen att säkerställa säkerheten, endast ett spår av NGF (3,6-7,38 ng/ml inom 5 minuter) upptäcktes i plasmaproverna från försökspersonerna som injicerades med rhNGF 1,0 μg/kg (den maximala dosen av denna försöksdesign).

I syfte att förbättra den terapeutiska effekten av NGF planerar utredarna att kapsla in NGF i nanopartiklar kopplade av 2-metakryloyloxietylfosforylkolin (MPC), bestående av en molekyl kolin och en molekyl acetylkolinanalog. Efter intravenös administrering levereras läkemedelspartiklarna effektivt till CNS via receptormedierad transcytos (RMT) med hjälp av acetylkolintransportör och kolintransportör som uttrycks brett på hjärnkapillärendotelceller. Djurförsöken har bekräftat att intravenös injektion av MPC-inkapslad NGF-kapsel [n(NGF)] effektivt kan förlänga överlevnadstiden för SOD1G93A-möss, minska kroppsviktsförlusten och fördröja tiden för dyskinesistart jämfört med NGF. Liknande resultat erhölls i rhesusapmodellen.

Syftet med denna studie är att utforska effektiviteten och säkerheten av NGF inkapslad med MPC nanokapslar vid behandling av ALS-patienter.

Detta är en prospektiv, randomiserad, öppen, blindad endpoint (PROBE) klinisk prövning. Studien planerade att inkludera 60 ALS-patienter, i åldern 18-80 år, med sjukdomslängd 6 månader till 3 år, med forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ 85 % av det förutsagda värdet.

Patienterna kommer slumpmässigt att tilldelas en av följande tre grupper i förhållandet 1:1.

Behandlingsgrupp 1: NGF 60 ml insvept i MPC-nanomaterial (dosen gavs som 320 μg/ml) injicerades intravenöst varje vecka i 12 veckor, inklusive en administrering vid utgångspunkten totalt 13 gånger, samt bibehöll originalbasläkemedel och rehabiliteringsbehandling.

Behandlingsgrupp 2: NGF 37 ml insvept i MPC-nanomaterial (dosen gavs som 320 μg/ml) injicerades intravenöst varje vecka i 12 veckor, inklusive en administrering vid startpunkten totalt 13 gånger, samt bibehöll originalbasläkemedel och rehabiliteringsbehandling.

Kontrollgrupp: NGF 60ml (dosen gavs som 320 μg/ml) injicerades intravenöst varje vecka i 12 veckor, inklusive en administrering vid utgångspunkten totalt 13 gånger, samt bibehöll originalbasläkemedel och rehabiliteringsbehandling.

Intervjuer ansikte mot ansikte kommer att göras på baslinjen, 28±4 dagar efter randomisering, 84±7 dagar efter randomisering och 120±7 dagar efter randomisering. Onlineintervjuer kommer att göras 180±14 dagar och 1 år ±14 dagar efter randomisering.

Det primära resultatet, Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) poäng för ALS-patienter i behandlingsgruppen och kontrollgruppen efter 3 månaders NGF-injektion, kommer att jämföras med Wilcoxon ranksummetest, och β och 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas. Överlevnaden/dödligheten för ALS-patienter i behandlingsgruppen och kontrollgruppen kommer att analyseras med COX-regressionsmodell, och hazard ratio (HR)-värde och 95% CI beräknades. Överlevnadskurvan kommer att beräknas av Nelson-Aalens kumulativa riskkurva, och Grays test kommer att användas för jämförelse mellan grupper.