Nervový růstový faktor zapouzdřený 2-methakryloyloxyethylfosforylcholinovými nanokapslemi při léčbě amyotrofické laterální sklerózy (NATURAL)

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je jedním z nejvíce letálních neurodegenerativních onemocnění. Většina pacientů umírá na respirační selhání 3-5 let po začátku onemocnění. Vzhledem k nízké permeabilitě a blokování hematoencefalické bariéry (BBB) ​​u více než 95 % všech druhů léků je medikamentózní léčba ALS poměrně omezená. Přestože byla provedena řada studií nových terapií ALS, jako jsou monoklonální protilátky reprezentované ozanezumabem a antisense oligonukleotidy reprezentované tofersenem, závěry se většinou omezují na hodnocení bezpečnosti.

Nervový růstový faktor (NGF) poskytuje ochranu a/nebo regeneraci pro neurony v periferním a centrálním nervovém systému (CNS), který je považován za činidlo regenerace nervů s velkým terapeutickým potenciálem. Fáze I klinické studie intravenózního rekombinantního lidského nervového růstového faktoru (rhNGF) ukázala, že za předpokladu zajištění bezpečnosti byla ve vzorcích plazmy subjektů detekována pouze stopa NGF (3,6-7,38 ng/ml během 5 minut). kterým byl injekčně podán rhNGF 1,0 μg/kg (maximální dávka tohoto designu studie).

Za účelem zlepšení terapeutického účinku NGF plánují výzkumníci zapouzdřit NGF do nanočástic spojených 2-methakryloyloxyethylfosforylcholinem (MPC), skládajících se z jedné molekuly cholinu a jedné molekuly analogu acetylcholinu. Po intravenózním podání jsou částice léčiva účinně dodávány do CNS prostřednictvím receptorem zprostředkované transcytózy (RMT) s pomocí acetylcholinového transportéru a cholinového transportéru široce exprimovaného na endoteliálních buňkách mozkových kapilár. Experimenty na zvířatech potvrdily, že intravenózní injekce MPC zapouzdřené kapsle NGF [n(NGF)] může účinně prodloužit dobu přežití myší SOD1G93A, snížit ztrátu tělesné hmotnosti a oddálit dobu nástupu dyskineze ve srovnání s NGF. Podobné výsledky byly získány v modelu opice rhesus.

Účelem této studie je prozkoumat účinnost a bezpečnost NGF zapouzdřeného nanokapslemi MPC při léčbě pacientů s ALS.

Toto je prospektivní, randomizovaná, otevřená, zaslepená klinická studie (PROBE). Studie plánovala zařadit 60 pacientů s ALS ve věku 18–80 let s trváním onemocnění 6 měsíců až 3 roky, s usilovnou vitální kapacitou (FVC) ≥ 85 % předpokládané hodnoty.

Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné z následujících 3 skupin v poměru 1:1.

Léčebná skupina 1: NGF 60 ml zabalený v MPC nanomateriálech (dávka byla podána jako 320 μg/ml) byl podáván intravenózní injekcí každý týden po dobu 12 týdnů, včetně jednoho podání na začátku celkem 13krát, stejně jako zachování původních základních léků a rehabilitační léčbě.

Léčebná skupina 2: NGF 37 ml zabalený v nanomateriálech MPC (dávka byla podána jako 320 μg/ml) byl podáván intravenózní injekcí každý týden po dobu 12 týdnů, včetně jednoho podání na začátku celkem 13krát, stejně jako zachování původních základních léků a rehabilitační léčbě.

Kontrolní skupina: NGF 60 ml (dávka byla podána 320 μg/ml) byl podáván intravenózní injekcí každý týden po dobu 12 týdnů, včetně jedné počáteční dávky celkem 13krát, stejně jako zachování původních základních léků a rehabilitační léčby.

Pohovory tváří v tvář budou provedeny na začátku, 28±4 dny po randomizaci, 84±7 dnů po randomizaci a 120±7 dnů po randomizaci. Online rozhovory budou provedeny 180±14 dní a 1 rok ±14 dní po randomizaci.

Primární výsledek, amyotrofická laterální skleróza Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), skóre pacientů s ALS v léčebné skupině a kontrolní skupině po 3 měsících injekce NGF, bude porovnáno Wilcoxonovým rank sum testem a β a 95 % bude vypočítán interval spolehlivosti (CI). Přežití/úmrtnost pacientů s ALS v léčebné skupině a kontrolní skupině bude analyzována pomocí COX regresního modelu a byla vypočtena hodnota poměru rizika (HR) a 95% CI. Křivka přežití bude vypočítána pomocí Nelson-Aalenovy kumulativní rizikové křivky a pro srovnání mezi skupinami bude použit Grayův test.