작은 전낭에서 나온 COC의 CAPA-IVM에 대한 Super-GDF9의 효과 (sGDF-9)
작은 전낭에서 유래된 기증된 인간 난모세포 복합체(COC)의 체외 용량 성숙(CAPA-IVM) 동안 Super-GDF9의 첨가를 평가하는 탐색적 체외 연구
CAPA-IVM(체외 성숙) 기술은 특히 고위험 환자에게 안전성과 치료 비용 측면에서 상당한 이점을 제공하는 보조 생식 방법입니다. 여기에는 난소과자극증후군(OHSS), 정맥 혈전증, 난소 염전 또는 다낭성 난소 증후군(PCOS)이 있는 개인이 포함됩니다. 그러나 CAPA-IVM 그룹의 정상 출산율(35.2%)은 기존 IVF(43.2%)와 비슷하지만, 양질의 배아 수와 누적 임상 임신율은 여전히 낮습니다. 특히 난포액에서 발견되는 성장 인자를 추가하여 CAPA-IVM 배양 과정을 개선하면 난모세포의 품질을 향상시킬 수 있는 가능성이 나타났습니다.
성장 분화 인자 9(GDF9)와 뼈 형태발생 단백질 15(BMP15)는 난포 발달에 중요한 역할을 하며, 이들의 이종이량체 구조는 난구-난모세포 복합체(COC)에 가장 긍정적인 효과를 나타냅니다. 최근 연구에서는 GDF9보다 1000배 이상 더 효과적이며 이종이량체 성장 인자인 큐뮬린(cumulin)을 능가하는 강력한 변종인 super GDF9를 확인했습니다. Super GDF9은 난구 세포 확장과 난모세포 발달 능력을 향상시켜 생체 내 성숙을 밀접하게 모방합니다.
이 연구는 작은 난포에서 난모세포 복합체(COC)의 결과를 개선하고 궁극적으로 치료 성공률을 높이는 것을 목표로 CAPA-IVM 배양 중 super GDF9 보충의 영향을 조사합니다.
연구 개요
상세 설명
CAPA-IVM(체외 성숙) 기술은 특히 고위험 환자에게 안전성과 치료 비용 측면에서 상당한 이점을 제공하는 보조 생식 방법입니다. 여기에는 난소과자극증후군(OHSS), 정맥 혈전증, 난소 염전 또는 다낭성 난소 증후군(PCOS)이 있는 개인이 포함됩니다. 이들은 일반적으로 많은 수의 전정부 난포(전체 환자의 거의 15%를 차지)를 나타냅니다. CAPA-IVM군에서 첫 이식 후 정상출산율은 35.2%로 기존 IVF군 43.2%와 통계적으로 차이가 없지만(위험차이: -8.1%, 95% 신뢰구간: -16.6~0.5) %), 주기당 양질의 배아 수와 누적 임상 임신율은 기존 IVF보다 낮게 유지됩니다. 따라서 최적의 난모세포 수와 품질을 달성하기 위해 CAPA-IVM 배양 과정을 개선하는 것이 필수적입니다.
동시에, 난포액에서 흔히 발견되는 성장 인자를 배양 배지에 첨가하는 것은 CAPA-IVM의 난모세포 품질을 향상시키는 데 있어 놀라운 발전을 의미합니다. 확장, 대사 및 세포사멸과 같은 일부 체세포 구획은 난모세포 분비 인자(OSF)로 알려진 용해성 성장 인자에 의해 조절됩니다. 두 가지 OSF인 성장 분화 인자 9(GDF9)와 뼈 형태발생 단백질 15(BMP15)는 생쥐, 양, 인간과 같은 다양한 종에서 난포 발달과 생식력에 중요한 것으로 확인되었습니다. IVM 배양 중에 이러한 요인의 미성숙 형태와 성숙한 형태뿐만 아니라 동종이량체 구조와 이종이량체 구조도 테스트되었습니다. 특히, 이종이량체 구조는 IVM 배양 동안 난모세포 복합체(COC)에 가장 긍정적인 효과를 보여주었습니다.
두 가지 성장 인자가 모두 동종이량체 형태로 존재하지만, 최근 연구에 따르면 GDF9 및 BMP15 이종이합체는 큐물린(cumulin)이라는 보다 강력한 성장 인자를 형성할 수도 있는 것으로 나타났습니다. BMP15는 큐물린의 잠재 GDF9를 활성화하여 유형 I 수용체(ALK4/5) 및 SMAD2/3 전사 인자를 통해 과립막 세포에서 강력한 신호 전달을 유도합니다. 생의학적으로 설계된 큐뮬린은 쥐와 돼지 모델에서 배아 결과를 눈에 띄게 향상시키기 위해 제안되었습니다. 최근 super GDF9라고 불리는 야생형 GDF9의 변형된 버전은 과립막 세포의 SMAD2/3 반응 전사 분석에서 GDF9보다 1000배 이상 강력하고 큐눌린보다 4배 더 많은 활성을 갖는 것으로 입증되었습니다. 이전 연구에서는 생쥐의 CAPA-IVM 배지에 super GDF9를 추가하면 생체 내 성숙과 매우 유사한 CAPA-IVM 성숙 동안 배란 계단식에서 유전자 발현이 유도된다는 사실을 보여주었습니다. Super GDF9은 난구 세포 확장을 효과적으로 촉진하고 체외에서 난모세포 발달 능력을 향상시킵니다. 따라서 super GDF9는 생산 및 정제에 어려움을 겪는 큐눌린을 잠재적으로 대체할 수 있습니다.
이 연구는 작은 난포에서 난모세포 복합체(COC)의 결과를 개선하고 궁극적으로 치료 성공률을 높이는 것을 목표로 CAPA-IVM 배양 중 super GDF9 보충의 영향을 조사합니다.
적격성 심사
- 이번 연구는 베트남 호치민시에 위치한 My Duc 병원에서 진행될 예정이다.
- 잠재적으로 자격이 있는 여성에게는 IVM 치료 적응증 시점에 연구에 대한 정보가 제공됩니다.
- 자격 여부에 대한 심사는 IVM 치료가 필요한 첫 방문 당일에 수행됩니다.
- 환자에게는 연구에 대한 정보와 동의서가 제공됩니다. 조사관은 등록 전에 모든 여성으로부터 서명된 사전 동의서를 얻을 것입니다.
- 자격을 갖춘 여성은 사전 동의 후 1~7일 이내에 난모세포 채취 절차를 받게 됩니다.
- 난자 채취 난자 채취 절차는 CAPA-IVM 주기에 대한 센터의 표준 관행에 따라 수행됩니다.
OPU 후 작은 난포의 적운-난모세포 복합체(COC)는 2개 그룹으로 나뉩니다.
- 그룹 1: 기증된 COC 10개는 CAPA 및 IVM 단계에서 배양되며 CAPA-IVM의 두 단계 동안 50ng/ml Super-GDF9를 추가합니다.
- 그룹 2: 피험자의 나머지 COC는 CAPA-IVM 동안 Super-GDF9를 추가하지 않고 CAPA 및 IVM 단계에서 배양됩니다.
그룹 1 및 2: 용량화 단계 후 수집: 사용한 배지 및 빈 웰. 성숙 단계 후 수집: 사용한 배지, 큐뮬러스 셀 및 빈 웰.
+ CAPA 및 성숙 배양: CAPA 및 성숙 배양은 현재 실험실 프로토콜에 따라 정기적으로 수행됩니다. ICSI는 성숙한 난모세포를 수정하는 데 사용됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Kha T Huynh
- 전화번호: +84946699470
- 이메일: kha.ht@myduchospital.vn
연구 장소
-
-
-
Ho Chi Minh City, 베트남
- 모병
- My Duc Hospital
-
연락하다:
- Tuong M Ho, MSc, MD
- 전화번호: +84 90 3633377
- 이메일: tuongho.ivfmd@gmail.com
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세 이상 35세 미만의 여성(둘 다 포함)
- BMI ≤ 32kg/m2
- 로테르담 기준에 따른 PCOS 여성(2003)
- CAPA-IVM 치료를 나타냅니다.
- 혈청 AMH ≥ 4ng/mL(28.57 pmol/L) CAPA-IVM 적응증 당시 질경유 초음파를 통해 선별검사 당시 2개의 난소에 최소 50개의 전낭포가 있음
- 연구 목적으로 COC 10개를 기부할 의향이 있음
- 냉동배아에 대한 동의
- 연구 관련 절차 전에 사전 동의서에 서명함
제외 기준:
- ASRM 분류에 따라 알려진 자궁내막종 또는 3~4등급 자궁내막증
- 자궁 이상
- 심각한 남성 인자(정자 농도 <500만/ml, 운동성 < 10%)가 있는 커플, 외과적 정자 채취.
- IVF 치료 후 설명되지 않는 미성숙 난모세포의 이전 병력
- 기증 난모세포를 이용한 주기
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 기존 CAPA-IVM
그룹 2: 피험자의 나머지 COC는 CAPA-IVM 동안 Super-GDF9를 첨가하지 않고 CAPA 단계와 IVM 단계에서 배양됩니다.
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그룹 2: 피험자의 나머지 COC는 CAPA-IVM 동안 Super-GDF9를 첨가하지 않고 CAPA 단계와 IVM 단계에서 배양됩니다.
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실험적: CAPA-IVM 중 Super-GDF9 보충
그룹 1: 기증된 COC는 CAPA-IVM 동안 Super-GDF9를 추가하여 CAPA 단계 및 IVM 단계에서 배양됩니다.
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그룹 1: 기증된 COC는 용량화 및 성숙 배양 단계 모두에서 50ng/ml의 Super-GDF9에 노출됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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COC당 성숙율
기간: 난자 채취 이틀 후
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MII/COC 수
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난자 채취 이틀 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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환자당 성숙율
기간: 난자 채취 이틀 후
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MII/환자 수
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난자 채취 이틀 후
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COC당 퇴화율
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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IVM/COC 후 퇴화된 난모세포의 수
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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MII당 퇴화율
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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IVM/MII 후 퇴화된 난모세포의 수
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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환자당 퇴화율
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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IVM/환자 후 퇴화된 난모세포의 수
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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t2PN
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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두 개의 전핵이 출현하는 시간
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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COC당 시비율
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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수정된 난모세포/COC 수
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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MII당 수정률
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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수정된 난모세포 수 / MII
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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환자당 수정률
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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수정된 난모세포 수/환자 수
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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COC당 비정상적인 수정률
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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세포질 내 정자 주입/COC 후 전핵이 1,3개 또는 3개 이상인 접합체의 비율
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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MII당 비정상적인 수정률
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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세포질내 정자 주입 후 전핵이 1,3개 또는 3개 이상인 접합체의 비율 / MII
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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환자당 비정상 수정율
기간: 세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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세포질내 정자 주입 후 전핵이 1,3개 또는 3개 이상인 접합체의 비율/환자
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세포질내 정자 주입 후 16~18시간
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tPNf
기간: 세포질내 정자 주입 후 23~25시간
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전핵이 퇴색되는 시간
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세포질내 정자 주입 후 23~25시간
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t2
기간: 세포질내 정자 주입 후 25~27시간
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배아가 2세포 단계 할구에 도달하는 첫 번째 시간 프레임
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세포질내 정자 주입 후 25~27시간
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t3
기간: 세포질내 정자 주입 후 25~42시간
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배아가 3세포 단계 할구에 도달하는 첫 번째 시간 프레임
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세포질내 정자 주입 후 25~42시간
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t4
기간: 세포질내 정자 주입 후 42~44시간
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배아가 4세포 단계 할구에 도달하는 첫 번째 시간 프레임
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세포질내 정자 주입 후 42~44시간
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t5
기간: 세포질내 정자 주입 후 44~67시간
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배아가 5세포 단계 할구에 도달하는 첫 번째 시간 프레임
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세포질내 정자 주입 후 44~67시간
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t8
기간: 세포질내 정자 주입 후 67~69시간
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배아가 8세포 단계 할구에 도달하는 첫 번째 시간 프레임
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세포질내 정자 주입 후 67~69시간
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tSC
기간: 세포질 내 정자 주입 후 3일째(할구 압축 시작)
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압축의 첫 번째 증거
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세포질 내 정자 주입 후 3일째(할구 압축 시작)
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COC당 3일차 배아율
기간: 난자 채취 후 5일
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3일차 배아/COC가 있는 환자 수 계산
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난자 채취 후 5일
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MII당 3일차 배아율
기간: 세포질내 정자 주입 후 3일
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3일차 배아/MII 환자 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 3일
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환자당 3일차 배아율
기간: 세포질내 정자 주입 후 3일
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3일차 배아/환자 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 3일
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COC당 양질의 3일차 배아
기간: 세포질내 정자 주입 후 3일
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1등급 및 2등급 Day-3 배아/COC 수
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세포질내 정자 주입 후 3일
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MII당 양질의 3일차 배아
기간: 세포질내 정자 주입 후 3일
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1등급 및 2등급 Day-3 배아 수 / MII
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세포질내 정자 주입 후 3일
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환자당 양질의 3일차 배아
기간: 세포질내 정자 주입 후 3일
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1등급 및 2등급 Day-3 배아/환자 수
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세포질내 정자 주입 후 3일
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tM
기간: 세포질내 정자 주입 후 4일째
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압축 공정 완료 시간
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세포질내 정자 주입 후 4일째
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tSB
기간: 세포질 내 정자 주입 후 4일째(배반강이 보이는 경우)
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폭발의 시작
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세포질 내 정자 주입 후 4일째(배반강이 보이는 경우)
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결핵
기간: 세포질 내 정자 주입 후 4일차(대가 얇아지기 전)
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완전 배반포
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세포질 내 정자 주입 후 4일차(대가 얇아지기 전)
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COC당 배반포 비율(5일 또는 6일 배아)
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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5일차 또는 6일차 배아/COC가 있는 환자 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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MII당 배반포 비율
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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5일차 또는 6일차 배아/MII 환자 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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환자당 배반포 비율
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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5일차 또는 6일차 배아/환자 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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COC당 양질의 배반포
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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1등급 및 2등급 배반포/COC 수
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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MII당 양질의 배반포
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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1등급 및 2등급 배반포 수/MII
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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환자당 양질의 배반포
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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1등급 및 2등급 포배수/환자 수
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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COC당 냉동 배반포 비율
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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냉동 배반포/COC 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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MII당 냉동 배반포 비율
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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냉동 배반포/MII 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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환자당 냉동 배반포 비율
기간: 세포질내 정자 주입 후 5~6일
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냉동 포배/환자 수 계산
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세포질내 정자 주입 후 5~6일
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인간 큐뮬러스 세포 유전자의 상대적 발현 비율(R)
기간: 적운 세포는 난모세포 박리 후 30~50분 이내에 수집 및 냉동되며, RNA 정제 전까지 -80oC에서 보관됩니다.
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적운 세포 수집, mRNA 정제 후 cDNA 합성, 유전자 발현 검출을 위한 상대 정량 PCR(결과는 잠재적으로 별도로 보고됨)
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적운 세포는 난모세포 박리 후 30~50분 이내에 수집 및 냉동되며, RNA 정제 전까지 -80oC에서 보관됩니다.
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PGT의 염색체 상태에 따른 배반포 비율
기간: 연구 완료 후 평균 1년.
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PGT는 배반포를 정배수체, 이수체 또는 모자이크로 분류하기 위해 수행됩니다(결과는 잠재적으로 별도로 보고됨).
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연구 완료 후 평균 1년.
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후성유전학적 평가
기간: 연구 완료 후 평균 1년.
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배반포의 후생유전학적 평가는 PBAT(중아황산염 어댑터 태깅) 후 수행되며, 각인된 생식세포 차등 메틸화 영역(gDMR)의 평균 DNA 메틸화(%)가 계산됩니다(결과는 잠재적으로 별도로 보고됨).
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연구 완료 후 평균 1년.
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Lan N Vuong, University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- Saenz-de-Juano MD, Ivanova E, Romero S, Lolicato F, Sanchez F, Van Ranst H, Krueger F, Segonds-Pichon A, De Vos M, Andrews S, Smitz J, Kelsey G, Anckaert E. DNA methylation and mRNA expression of imprinted genes in blastocysts derived from an improved in vitro maturation method for oocytes from small antral follicles in polycystic ovary syndrome patients. Hum Reprod. 2019 Sep 29;34(9):1640-1649. doi: 10.1093/humrep/dez121.
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- Vuong LN, Ho VNA, Ho TM, Dang VQ, Phung TH, Giang NH, Le AH, Pham TD, Wang R, Smitz J, Gilchrist RB, Norman RJ, Mol BW. In-vitro maturation of oocytes versus conventional IVF in women with infertility and a high antral follicle count: a randomized non-inferiority controlled trial. Hum Reprod. 2020 Nov 1;35(11):2537-2547. doi: 10.1093/humrep/deaa240.
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- Mottershead DG, Sugimura S, Al-Musawi SL, Li JJ, Richani D, White MA, Martin GA, Trotta AP, Ritter LJ, Shi J, Mueller TD, Harrison CA, Gilchrist RB. Cumulin, an Oocyte-secreted Heterodimer of the Transforming Growth Factor-beta Family, Is a Potent Activator of Granulosa Cells and Improves Oocyte Quality. J Biol Chem. 2015 Sep 25;290(39):24007-20. doi: 10.1074/jbc.M115.671487. Epub 2015 Aug 8.
- Vuong LN, Nguyen MHN, Nguyen NA, Ly TT, Tran VTT, Nguyen NT, Hoang HLT, Le XTH, Pham TD, Smitz JEJ, Mol BW, Norman RJ, Ho TM. Development of children born from IVM versus IVF: 2-year follow-up of a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2022 Jul 30;37(8):1871-1879. doi: 10.1093/humrep/deac115.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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