미토콘드리아 뇌병증, 젖산증, 뇌졸중-유사 에피소드 (Melas) 또는 Leber의 유전 적 시신경 신경증-플러스 (LHON-PLUS)에서 글리세롤 분위기를 평가하는 바구니 임상 연구

2 개월 동안의 기준선 리드 인 단계에서 표준 임상 치료의 일부인 다음 정보를 얻을 것입니다.

1. 병력
2. 가임 잠재력의 피험자에 대한 임신 검사 : 소변 인간 융모 성 생식선 자극 호르핀 검사 사용
3. 지난 12개월 동안 입원한 횟수
4. 신체 검사
5. 6 분 걷기 테스트

6. 어린이 국립 병원의 CLIA 인증 실험실에서 완료 및/또는 해석 된 임상 실험실 바이오 마커 :

   • GDF-15
   • FGF-21
   • CMP
   • 헤모글로빈 A1C
   • 혈장 아미노산
   • 젖산
   • 카르니틴과 아실카르니틴
   • 소변 유기산 및 소변 분석
7. Melas 대상의 표준 1 시간 길이드 EEG
8. 기준선 MRI(MELAS 또는 LHON-Plus 대상자용) 및 MRS(MELAS 대상자용)
9. MELAS 피험자의 뇌졸중 유사 에피소드에 대한 화면
10. MELAS 피험자를 위한 전자 발작 일지
11. MELAS 또는 LHON-Plus 대상자의 운동 검사
12. LHON-Plus 피험자의 근전도검사 및 신경 전도 속도
13. LHON-Plus 대상자를 위한 안과검사(안저, 시야, 시력)
14. LHON-Plus 과목에 대한 Snellen 차트 시험

15. 다발성 경화증 유사에 대한 CSF 지표를 평가하기 위한 LHON-Plus 피험자를 위한 요추 천자:

    • 올리고 클론 밴드라고하는 특정 항체 그룹
    • 미엘린 염기 단백질 (MBP)
    • IgG 수준
    • 염증복합체 단백질 수준
    • 백혈구 수: 림프구(B 세포 및 T 세포), 단핵구, 대식세포, 형질 세포 및 과립구
    • 뇌척수액/혈청 포도당 비율
16. 수정 된 피로 충격 척도를 사용한 피로 스크린
17. 삶의 질 (QOL)은 짧은 설문지 "신경 품질의 삶"을 사용하여 평가됩니다.
18. NIH-Toolbox인지 배터리를 사용한인지 평가

19. 평가하기 위한 피부 생검:

    • 미토콘드리아 유전 분석: 장거리 PCR을 통해 MELAS 및 LHON-Plus 미토콘드리아 변이체의 이형질 수준을 정량화한 후 Baylor Miraca Genetics Laboratories DBA Baylor Genetics, Clinical Diagnostics Laboratory에서 대규모 병렬 시퀀싱을 수행했습니다.
    • 미토콘드리아 호흡기 사슬 효소 분석 : Baylor 유전학에 의해 수행 된 분광 광도계에 의한 산화 인산화 (OXPHOS) 복합체의 효소 활성의 정량.
    • 미토콘드리아 적합성 분석: 참가자 유래 진피 섬유아세포의 미토콘드리아 적합성은 Agilent Technologies Inc.의 세계에서 가장 진보된 두 가지 자동 세포 대사 분석기와 자동 정규화 시스템인 Cytation1을 사용하여 살아있는 세포 미토콘드리아 분석을 통해 실시간으로 평가됩니다. 애질런트의 다음 세 가지 전문 대사 분석법:

미토콘드리아 스트레스 테스트 분석 :이 분석은 옥스 포스 바이오 에너지 매개 변수를 정량화하여 참가자의 미토콘드리아 기능의 기준을 측정합니다. 연구자들은이 분석법을 사용하여 참가자에서 글리세롤 구조의 경구 투여의 잠재적 효능을 모니터링합니다.

실시간 ATP 속도 분석: 연구자들은 이 분석을 사용하여 미토콘드리아 OXPHOS 경로와 세포질 해당 경로에서 경로별 ATP 속도 생성을 정량화합니다.

애질런트 당분해 속도 분석: 연구자들은 이 분석을 사용하여 두 가지 주요 에너지 경로인 OXPHOS와 해당작용 사이의 대사 가소성을 평가할 뿐만 아니라 해당작용 활성과 젖산염 축적의 일대일 상관 관계를 확인합니다.

기준선 리드 인 단계에서 임상 데이터를 완전히 해석하지 않고 용량 에스컬레이션 단계에 참가자가 등록되지 않습니다. 더 높은 수준의 안전 위험으로, 기존의 심한 합병증, 신부전, 부정맥, 호흡 부전이있는 폐렴 및/또는 심각한 위장병 환자는 선량 에스컬레이션 단계로의 진행에서 배제됩니다.

6개월 간의 용량 증량 단계 동안 연구자는 위에서 설명한 독성학 및 임상 데이터를 사용하여 안전한 참가자별 MTD를 결정할 것입니다.

참가자는 연구 현장 (CNH)에 위치한 어린이 국립 병원 (CNH) 연구 약국에 의해 배제 된 하루에 세 번 (TID) 글리세롤 분위기를 투여합니다. 용량 에스컬레이션 단계를 시작하기 위해, 조사관은 모든 참가자에게 각각 500mg의 글리세롤 절반을 함유 한 100 캡슐의 1 개월 공급을 제공합니다. 초기 용량은 1000 mg tid입니다. 1 월 1 일 마지막 주와 그 이후 몇 달 동안, 연구자들은 글리세롤 트리 부티 레이트의 경구 용량을 증가시키기 전에 각 참가자의 임상 및 생화학 적 데이터를 검토합니다.

다음은 용량 증량 단계 전반에 걸쳐 용량 제한 독성(DLT)을 평가하는 방법에 대한 설명입니다.

1. 질병별 평가:

   • MELAS 참가자의 경우, 연구 약물 효과의 MELAS 특이적 상한치를 나타내는 측정 가능하고 신뢰할 수 있는 바이오마커 2개가 있습니다. 1) 혈장 젖산 수치가 정상 수치의 3배 이상입니다. 및 2) 200mg/dl(11.1mM) 이상의 혈당 수치. 또한, 아래에 설명된 기준에 설명된 대로 MELAS 참가자의 일반 독성을 평가하며 이 기준은 모든 참가자가 공유합니다. 일반적인 독성 및/또는 혈장 젖산 수치 및 혈당 수치의 MELAS 관련 상한치인 경우, MELAS 참가자는 다음 계획 용량으로 500mg 1일 3회 증량되지 않고 오히려 용량보다 낮은 1회 용량 농도로 재치료됩니다. 3등급 독성이 발생하는 경우.
   • LHON-PLUS를 가진 참가자의 경우, 그러한 상한 임계 값을 평가하기위한 유사한 신뢰할 수있는 바이오 마커는 없습니다. 따라서, 이들 피험자들은 일반적인 독성을 면밀히 모니터링 할 것이다.

2. 일반 독성 평가 : 임상 연구자는 부작용 (CTCAE) 버전 4.0 3 등급 척도의 일반적인 용어 기준을 사용하여 독성을 평가합니다.

   • 용량 제한 독성 (DLT)은 섹션 5.3.1.11에 나열된 부작용 (AE) 중 하나로 정의됩니다. "독성 모니터링"은 CTCAE v4.03에서 등급을 매겼습니다. AE는 3 학년 이하에서 글리세롤 트리 부티 레이트의 초기 용량으로부터 발생하는 조사 약물과 관련이있는 것으로 간주되거나, 기준 등급이 OR보다 적은 경우, 기준 등급의 증가에 의해 정의 된 바와 같이 기준 상태가 악화되거나 기준 상태가 악화됩니다. 3 등급 이상의 독성을 발생시키는 참가자는 3 등급 독성이 발생하는 용량보다 1 회 용량 농도에서 재 처리됩니다.
   • DLT가 없거나 CTCAE 등급 1 또는 2 독성의 경우, 글리세롤 트리부티레이트의 용량은 다음 계획 용량까지 500mg씩 1일 3회 증량됩니다. 위에 정의된 대로 CTCAE 등급 척도를 사용하여 독성 데이터를 기반으로 참가자별 DLT에 도달한 경우 6개월 또는 그 이전까지 매월 다음 계획 용량으로 500mg씩 1일 1회 용량을 늘립니다. 참가자가 용량 증량 단계 6개월 이전에 MTD에 도달한 경우, 3등급 독성이 발생하는 용량보다 낮은 1회 용량 농도로 정의된 고정된 참가자별 MTD에서 즉시 임상 단계에 진입합니다.

용량 에스컬레이션 단계의 결론에 따라, 고정 된 참가자-특이 적 MTD에서 임상 단계가 시작되기 전에 모든 참가자에 대해 피부 생검이 수행 될 것이다. 참가자-특이 적 피부 섬유 아세포는 임상 단계의 초기에 각 참가자에 대한 유전자 및 미토콘드리아 생체 에너지 매개 변수를 결정하기 위해 유도 될 것이다.

고정 된 참가자-특이 적 MTD에서 12 개월 길이의 임상 단계는 6 개월 길이의 용량 에스컬레이션 단계가 끝날 때 시작되며 2 개의 6 개월 길이의 기간으로 나뉩니다. 이 12 개월 길이의 시간-프레임은 질병-특이 적 임상 증상을 포착하고, 질병 특이 적 바이오 마커를 사용하여 글리세롤 구조의 효능에 대한 예비 증거를 수집하고, 글리세롤기구의 임상 적 이점을 입증하는 가능한 임상 결과를 평가하기 위해 필요하다.

처음, 12 개월간의 임상 단계의 초기 및 끝에서 참가자들은 3 개의 피부 생검을 통해 글리세롤 트리 타이 레이트의 잠재적 효능을 평가할 것입니다.

1. 옥스 포스 바이오 에너지 매개 변수
2. 임상 및 생화학적 표적 바이오마커.

고정 MTD의 임상 단계 전체에서, 우리는 용량 에스컬레이션 단계보다 DLT에 대한 동일한 안전 평가를 구현할 것이다.

고정 참가자 별 MTD에서 12 개월 길이의 임상 단계가 끝날 때, 조사관은 비 심사 부작용 또는 심각한 부작용이 7 또는 30에 대해 기록되는 후속 연구를 수행 한 후 참가자를 배출 할 것입니다. 연구 참여 마지막 날 이후 각각 며칠.

글리세롤 트리 부티 레이트 (500 mg)를 함유하는 캡슐은 공복에 8 온스의 물을 가지고 하루에 세 번의 모든 참가자들에게 구두로 투여됩니다 : 복용량 에스callation 단계에서 아침, 정오 및 저녁, 고정 된 임상 단계. 연구의 주제 별 MTD.

준수 여부는 참가자가 매일 시간, 날짜 및 알약 개수를 기록하는 전자 일지/일지로 평가됩니다. 참가자는 준수 여부를 평가하기 위해 후속 방문 시 모든 글리세롤 트리부티레이트 병을 다시 가져와야 합니다. 계획된 선량의 80%가 로그인되면 규정 준수가 만족스러운 것으로 간주됩니다.

참가자는 CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨진 다음과 같은 부작용(AE)의 발생에 대해 구체적으로 모니터링됩니다.

• 현기증
• 당김
• 집중 손상
• 피로
• 발열
• 메스꺼움
• 구토
• 설사
• 저혈당증
• 고혈당증
• 유산 산증 조사관은 예정된 방문 중에 AES를 직접 검토 할 것입니다. 참가자들은 또한 전자 일기에 대한 설문 조사를 작성하여 AES를 쉽게 포착 할 수 있도록합니다.

데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMB) 위원회가 구성되었으며 대사 의사, 신경과 전문의, 생명윤리학자, 임상시험 전문가, 비투표 회원인 일반인 등 5명의 독립 회원으로 구성되었습니다. DSMB 위원회는 안전 데이터를 지속적으로 검토하고, 필요한 경우 반년마다 또는 임시로 회의를 개최합니다. DSMB 위원회가 제공하는 이러한 추가 감독은 MELAS 및 LHON-PLus에 대한 바스켓 임상 시험 중에 연구 참가자에게 추가 보호를 제공합니다.