En korgklinisk studie för att bedöma glyceroltributyrat hos patienter med mitokondriell encefalopati, laktacidos, strokeliknande episoder (MELAS) eller Lebers ärftliga optiska neuropati-Plus (LHON-Plus)

Under den två månader långa baslinjen för inledningsfas kommer vi att förvärva följande information, som är en del av standard klinisk vård:

1. Medicinsk historia
2. Graviditetstest för personer med barnfödelsepotential: Användning av en urin mänsklig korionisk gonadotropintest
3. Antal sjukhusinläggningar under de senaste 12 månaderna
4. Läkarundersökning
5. 6 minuters promenadtest

6. Kliniska laboratoriebiomarkörer slutförda och/eller tolkade vid CLIA-certifierade laboratorier på Children's National Hospital:

   • GDF-15
   • FGF-21
   • Cmp
   • Hemoglobin A1C
   • Plasmaaminosyror
   • Laktat
   • Karnitin och acylkarnitin
   • Urin organiska syror och urinanalys
7. Standard 1 timmes EEG för MELAS-ämnen
8. Baslinje-MRT (för patienter med MELAS eller LHON-Plus) och MRS (för MELAS-ämnen)
9. Skärm för strokeliknande episoder för MELAS-ämnen
10. Elektronisk anfallsdagbok för MELAS-ämnen
11. Motorisk undersökning för ämnen med MELAS eller LHON-Plus
12. Elektromyografi och nervledningshastighet för Lhon-Plus-försökspersoner
13. Oftalmologisk undersökning (Fundi, synfält och synskärpa) för Lhon-plus-ämnen
14. Snellen-diagramundersökning för Lhon-plus ämnen

15. Lumbal punktering för Lhon-plus-försökspersoner för att bedöma CSF-markörer för multipel sklerosliknande:

    • En specifik grupp av antikroppar som kallas oligoklonala band
    • Myelin Basic Proteins (MBP)
    • IgG -nivåer
    • Nivåer av inflammasomproteiner
    • Leukocyterantal: lymfocyter (B-celler och T-celler), monocyter, makrofager, plasmaceller och granulocyter
    • CSF/serumglukosförhållande
16. Trötthetsskärm med den modifierade skala för trötthetseffekt
17. Livskvalitet (QoL) bedöms med hjälp av det korta frågeformuläret "Neuro-kvalitet av liv"
18. Kognitiv bedömning med hjälp av NIH-Toolbox Cognitive Battery

19. Hudbiopsi för att bedöma:

    • Mitokondriell genetisk analys: Kvantifiering av heteroplasmiska nivåer av melas och Lhon-plus mitokondriella varianter genom långväga PCR följt av massivt parallell sekvensering gjord vid Baylor Miraca Genetics Laboratories DBA Baylor Genetics, Clinical Diagnostics Laboratory.
    • Mitokondriell respiratorisk kedja enzymanalys: Kvantifiering av enzymatisk aktivitet av oxidativ fosforylering (OXPHOS) komplex genom spektrofotometri gjord av Baylor Genetics.
    • Mitokondriella konditionsanalyser: Den mitokondriella konditionen hos deltagarhärledda dermala fibroblaster bedöms i realtid genom mitokondriella analyser med levande celler med hjälp av världens två mest avancerade automatiserade cellmetabolismanalysatorer och det automatiserade normaliseringssystemet, Cytation1, från Agilent Technologies Inc., och de tre följande specialiserade metaboliska analyserna från Agilent:

Mitokondriell stresstestanalys: Denna analys mäter baslinjen för deltagarens mitokondriella funktioner genom att kvantifiera OXPHOS bioenergetiska parametrar. Utredarna använder denna analys för att övervaka den potentiella effekten av oral administrering av glyceroltributyrat hos deltagarna.

ATP-hastighetsanalys i realtid: Utredarna använder denna analys för att kvantifiera den vägspecifika ATP-hastighetsproduktionen från den mitokondriella OXPHOS-vägen och den cytosoliska glykolytiska vägen.

Agilent glykolytisk hastighetsanalys: Utredarna använder denna analys för att bedöma den metaboliska plasticiteten mellan de två huvudsakliga energibanorna, oxfos och glykolys, samt för att korrelera en-mot-en glykolytisk aktivitet med laktatansamling.

Inga deltagare skrivs in i dosökningsfasen utan en fullständig tolkning av kliniska data från inledningsfasen vid baslinjen. Som en högre säkerhetsrisk kommer deltagare med de redan existerande allvarliga komplikationerna, njursvikt, arytmi, lunginflammation med andningssvikt och/eller svår gastropares, att uteslutas från att gå vidare till den dosökningsfasen.

Under den sex månader långa dosökningsfasen kommer utredarna att fastställa den säkra deltagarspecifika MTD med hjälp av toxikologin och kliniska data som beskrivs ovan.

Deltagarna administreras Glycerol Tributyrate tre gånger om dagen (TID) dispenseras av Children's National Hospital (CNH) forskningsapotek som ligger på studieplatsen (CNH). För att initiera dos-eskaleringsfasen ger utredaren alla deltagare en månads utbud på 100 kapslar, var och en innehåller 500 mg glycerol tributyrat. Den initiala dosen är 1000 mg TID. Under den sista veckan i månad 1 och efterföljande månader granskar utredarna kliniska och biokemiska data för varje deltagare innan den orala dosen av glyceroltributyrat.

Nedan är beskrivningen av metoderna för att bedöma för dosbegränsande toxicitet (DLT) under hela dos-eskaleringsfasen.

1. Sjukdomsspecifik bedömning:

   • För deltagare med melas finns det två mätbara och tillförlitliga biomarkörer för melas-specifik övre tröskel för effekten av undersökningsläkemedlet: 1) plasmalaktatnivåer större än tre gånger de normala nivåerna; och 2) blodglukosnivåer över 200 mg/dL (11,1 mm). Dessutom bedöms allmän toxicitet hos deltagare med melas som beskrivs i kriterierna som beskrivs nedan, som delas av alla deltagare. Om allmän toxicitet och/eller melas-specifik övre tröskel för plasmamålnivåer och blodglukosnivåer, kommer melasdeltagare inte att eskaleras till nästa planerade dos med 500 mg TID men snarare behandlas vid en en doskoncentration lägre än dosen vid vilken grad 3 toxicitet uppstår.
   • För deltagare med LHON-Plus finns det inga liknande tillförlitliga biomarkörer för att bedöma en sådan övre tröskel. Därför kommer dessa försökspersoner att övervakas noggrant med avseende på allmän toxicitet.

2. Allmän toxicitetsbedömning: De kliniska utredarna utvärderar toxiciteten med hjälp av Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) version 4.0 3 betygsskalan.

   • Dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som någon av de negativa effekterna (AE) som anges i avsnitt 5.3.1.11 "Toxicitetsövervakning" graderad på CTCAE v4.03. AE anses vara eventuellt relaterat till det undersökande läkemedlet som inträffar när som helst från den initiala dosen av glyceroltribute, vid klass 3 eller högre, eller förvärring av baslinjestatus enligt definitionen av ökning av minst 2 betyg, om baslinjen är mindre än eller eller eller lika med 1. Deltagare som utvecklar grad 3 eller högre toxicitet behandlas på en dos koncentration lägre än dosen vid vilken grad 3-toxicitet uppstår.
   • I frånvaro av DLT eller i fallet med CTCAE grad 1 eller 2 -toxicitet, eskaleras dos av glyceroltributyrat till nästa planerade dos med 500 mg TID. Doserna ökas till nästa planerade dos med 500 mg TID varje månad fram till månad 6 eller före om deltagarnas specifika DLT uppnås baserat på toxicitetsdata med CTCAE-graderingsskalan, enligt definitionen ovan. Om deltagarna når sin MTD före månad 6 i dos-eskaleringsfasen, kommer de omedelbart in i den kliniska fasen vid den fasta deltagarnas specifika MTD, definierad som en en-dos koncentration lägre än dosen vid vilken grad 3-toxicitet uppstår.

Vid slutet av dosökningsfasen kommer en hudbiopsi att utföras på alla deltagare innan den kliniska fasen börjar vid fast deltagarespecifik MTD. De deltagarspecifika dermala fibroblasterna kommer att härledas för att bestämma de genetiska och mitokondriella bioenergetiska parametrarna för varje deltagare i början av den kliniska fasen.

Den 12 månader långa kliniska fasen vid fast deltagarspecifik MTD börjar vid slutet av den 6 månader långa dosökningsfasen och är uppdelad i två 6 månader långa perioder. Denna 12 månader långa tidsram är nödvändig för att fånga sjukdomsspecifika kliniska symtom, för att samla in preliminära bevis på effektiviteten av glyceroltributyrat med hjälp av sjukdomsspecifika biomarkörer och för att bedöma möjliga kliniska resultat som visar klinisk nytta av glyceroltributyrat.

I början, mitten av fasen och slutet av den 12 månader långa kliniska fasen kommer deltagarna att genomgå tre hudbiopsier för att bedöma den potentiella effekten av glyceroltributyrat på:

1. OXPHOS bioenergetiska parametrar
2. De kliniska och biokemiska målbiomarkörerna.

Under hela den kliniska fasen vid fast MTD kommer vi att implementera samma säkerhetsbedömning för DLT än för dosökningsfasen.

I slutet av den 12 månader långa kliniska fasen vid fast deltagarspecifik MTD kommer utredarna att skriva ut deltagarna efter att ha utfört en uppföljningsstudie under vilken icke-allvarliga biverkningar eller allvarliga biverkningar kommer att registreras i 7 eller 30 dagar efter sista dagen för studiedeltagandet.

Kapslar som innehåller glyceroltributyrat (500 mg) kommer att administreras oralt till alla deltagare tre gånger om dagen med ett 8-ounce-glas vatten på tom mage: morgon, middag och kväll under dos-eskaleringsfasen och den kliniska fasen vid fixerad Ämnesspecifik MTD i studien.

Efterlevnaden kommer att bedömas med en elektronisk logg/dagbok där deltagarna dagligen kommer att registrera tid, datum och antal piller. Deltagarna kommer att uppmanas att ta tillbaka alla flaskor med glyceroltributyrat till efterföljande besök för att bedöma efterlevnaden. Överensstämmelse kommer att anses vara tillfredsställande med 80 % av planerade doser inloggade.

Deltagarna kommer att övervakas specifikt för förekomsten av följande biverkningar (AES) graderade baserat på CTCAE v4.03:

• Yrsel
• Synkope
• Koncentrationsförsämring
• Trötthet
• Feber
• Illamående
• Kräkningar
• Diarre
• Hypoglykemi
• Hyperglykemi
• Laktisk acidos Undersökarna kommer att granska alla AE: er personligen under de schemalagda besöken. Deltagarna kommer också att fylla i en undersökning av sin elektroniska dagbok för att göra det lättare att fånga AES.

En kommitté för data- och säkerhetsövervakningsnämnd (DSMB) har bildats och inkluderar fem oberoende medlemmar: en metabolisk läkare, neurolog, bioetiker, en klinisk prövare och en lekperson som icke-röstande medlem. DSMB-kommittén kommer att granska säkerhetsdata fortlöpande, uppfyllaanneligt eller ad-hoc om behovet uppstår. Denna ytterligare övervakning som tillhandahålls av en DSMB-kommitté ger ytterligare skydd för studiedeltagarna under korgens kliniska prövning för Melas och Lhon-plus.