En basket klinisk studie for å vurdere glyseroltributyrat hos pasienter med mitokondriell encefalopati, melkesyreacidose, slaglignende episoder (MELAS) eller Lebers arvelige optiske neuropati-pluss (LHON-Plus)

I løpet av den to måneder lange hovedfasen for baseline, vil vi skaffe oss følgende informasjon, som er en del av standard klinisk omsorg:

1. Medisinsk historie
2. Graviditetstest for forsøkspersoner i fertil alder: ved bruk av en human choriongonadotropintest i urin
3. Antall sykehusinnleggelser de siste 12 månedene
4. Fysisk undersøkelse
5. 6-minutters-gåkstest

6. Kliniske laboratoriebiomarkører fullført og/eller tolket ved de CLIA-sertifiserte laboratoriene ved Children's National Hospital:

   • GDF-15
   • FGF-21
   • CMP
   • Hemoglobin A1C
   • Plasma aminosyrer
   • Laktat
   • Karnitin og acylcarnitin
   • Urin organiske syrer og urin analyse
7. Standard 1 time langt EEG for MELAS-personer
8. Baseline MR (for personer med MELAS eller LHON-Plus) og MRS (for MELAS-emner)
9. Skjerm for slaglignende episoder for MELAS-fag
10. Elektronisk anfallsdagbok for Melas -fag
11. Motorisk eksamen for emner med MELAS eller LHON-Plus
12. Elektromyografi og nerveledningshastighet for LHON-Plus-fag
13. Oftalmologisk undersøkelse (fundi, synsfelt og synsskarphet) for LHON-Plus-fag
14. Snellen-karteksamen for LHON-Plus-fag

15. Lumbal punktering for Lhon-Plus-personer for å vurdere CSF-markører for multippel sklerose-lignende:

    • En spesifikk gruppe antistoffer referert til som oligoklonale bånd
    • Myelin Basic Protein (MBP)
    • IgG-nivåer
    • Nivåer av inflammasome proteiner
    • Leukocytter teller: lymfocytter (B-celler og T-celler), monocytter, makrofager, plasmaceller og granulocytter
    • CSF/serumglukoseforhold
16. Utmattelsesskjerm ved hjelp av den modifiserte utmattelsesskalaen
17. Livskvalitet (QoL) vurderes ved hjelp av det korte spørreskjemaet "Neuro-Quality of life"
18. Kognitiv vurdering ved bruk av det kognitive batteriet NIH-Toolbox

19. Hudbiopsi for å vurdere:

    • Mitokondriell genetisk analyse: Kvantifisering av heteroplasmatiske nivåer av MELAS og LHON-Plus mitokondrielle varianter ved lang rekkevidde PCR etterfulgt av massiv parallell sekvensering utført ved Baylor Miraca Genetics Laboratories DBA Baylor Genetics, Clinical Diagnostics Laboratory.
    • Mitokondriell respiratorisk kjedeenzymanalyse: Kvantifisering av enzymatisk aktivitet av oksidativ fosforylering (OXPHOS) komplekser ved spektrofotometri utført av Baylor Genetics.
    • Mitokondrielle kondisjonsanalyser: Den mitokondrielle egnetheten til deltaker-avledede dermale fibroblaster blir vurdert i sanntid ved levende celle mitokondrielle analyser ved bruk av de to verdens mest avanserte automatiserte cellemetabolismeanalysere og det automatiserte normaliseringssystem De tre følgende spesialiserte metabolske analyser fra Agilent:

Mitokondriell stresstestanalyse: Denne analysen måler basislinjen til deltakerens mitokondrielle funksjoner ved å kvantifisere OXPHOS bioenergetiske parametere. Etterforskerne bruker denne analysen for å overvåke den potensielle effekten av oral administrering av glyseroltributyrat hos deltakerne.

Sanntids ATP-hastighetsanalyse: Etterforskerne bruker denne analysen for å kvantifisere bane-spesifikk ATP-hastighetsproduksjon fra den mitokondrielle Oxphos-banen og den cytosoliske glykolytiske banen.

Agilent Glycolytic Rate-analyse: Etterforskerne bruker denne analysen til å vurdere den metabolske plastisiteten mellom de to hovedenergiveiene, OXPHOS og glykolyse, samt for å korrelere en-til-en den glykolytiske aktiviteten med laktatakkumulering.

Ingen deltakere er registrert i dose-eskaleringsfasen uten en fullstendig tolkning av de kliniske dataene fra innledende fase. Som et høyere sikkerhetsnivå vil deltakere med de allerede eksisterende alvorlige komplikasjonene, nyresvikt, arytmi, lungebetennelse med respirasjonssvikt og/eller alvorlig gastroparese, bli ekskludert fra å gå videre til doseeskaleringsfasen.

I løpet av den seks måneder lange doseeskaleringsfasen vil etterforskerne bestemme den sikre deltakerspesifikke MTDen ved å bruke toksikologien og de kliniske dataene beskrevet ovenfor.

Deltakerne administreres Glycerol Tributyrate tre ganger om dagen (TID) dispensert av Children's National Hospital (CNH) Research Pharmacy lokalisert på studiestedet (CNH). For å sette i gang dose-opptrappingsfasen gir etterforskeren alle deltakerne en levering på en måned på 100 kapsler, som hver inneholder 500 mg glyserol-tributyrat. Den første dosen er 1000 mg TID. I løpet av den siste uken i måned 1 og påfølgende måneder gjennomgår etterforskerne de kliniske og biokjemiske dataene for hver deltaker før de øker den orale dosen av glyserol -tributyrat.

Nedenfor er beskrivelsen av metodene som skal vurderes for dosebegrensende toksisitet (DLT) gjennom dose-opptrappingsfasen.

1. Sykdomsspesifikk vurdering:

   • For deltakere med MELAS er det to målbare og pålitelige biomarkører for MELAS-spesifikk øvre terskel for effekten av undersøkelsesmedisinen: 1) plasmalaktatnivåer større enn tre ganger de normale nivåene; og 2) blodsukkernivåer over 200 mg/dl (11,1 mM). I tillegg vurderes generell toksisitet hos deltakere med MELAS som beskrevet i kriteriene nedenfor, som deles av alle deltakerne. Hvis generell toksisitet og/eller MELAS-spesifikk øvre terskel for plasmalaktatnivåer og blodsukkernivåer, vil MELAS-deltakerne ikke bli eskalert til neste planlagte dose med 500 mg tid, men snarere behandlet på nytt ved en endosekonsentrasjon lavere enn dosen. hvor grad 3 toksisitet påtreffes.
   • For deltakere med LHON-Plus er det ingen tilsvarende pålitelige biomarkører for å vurdere en slik øvre terskel. Derfor vil disse forsøkspersonene bli nøye overvåket for generell toksisitet.

2. Generell toksisitetsvurdering: De kliniske etterforskerne evaluerer toksisitet ved å bruke Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0 3 karakterskala.

   • Dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som enhver av de uønskede effektene (AE) oppført i avsnitt 5.3.1.11 "Toxicity Monitoring" gradert på CTCAE v4.03. AE anses å være mulig relatert til undersøkelseslegemidlet som oppstår når som helst fra startdosen av glyseroltributyrat, når den er i grad 3 eller høyere, eller forverring av baseline-status som definert ved økning på minst 2 grader, hvis baseline-graden er mindre enn eller lik 1. deltakere som utvikler grad 3 eller høyere toksisitet, behandles på nytt ved en én-dose konsentrasjon lavere enn dosen der grad 3 toksisitet påtreffes.
   • I fravær av DLT eller i tilfelle CTCAE grad 1 eller 2 toksisitet, økes dosen av glyseroltributyrat til neste planlagte dose med 500 mg tid. Doser økes til neste planlagte dose med 500 mg tid hver måned frem til 6. måned eller tidligere hvis den deltakerspesifikke DLT oppnås basert på toksisitetsdata ved bruk av CTCAE-graderingsskalaen, som definert ovenfor. Hvis deltakerne når sin MTD før måned 6 av dose-eskaleringsfasen, går de umiddelbart inn i den kliniske fasen ved den faste deltakerspesifikke MTD, definert som en én-dose konsentrasjon lavere enn dosen der grad 3 toksisitet påtreffes.

Ved avslutningen av doseeskaleringsfasen vil en hudbiopsi bli utført på alle deltakerne før starten av den kliniske fasen ved fast deltakerspesifikk MTD. De deltakerspesifikke dermale fibroblastene vil bli utledet for å bestemme de genetiske og mitokondrielle bioenergetiske parametrene for hver deltaker i begynnelsen av den kliniske fasen.

Den 12 måned lange kliniske fasen ved fast deltakerspesifikk MTD starter ved avslutningen av den 6 måneders lange dose-opptrappingsfasen og er delt inn i to 6-måneders lange perioder. Denne 12-måneders lange tidsrammen er nødvendig for å fange opp sykdomsspesifikke kliniske symptomer, for å samle inn foreløpige bevis på effekt av glyserol-tributyrat ved bruk av sykdomsspesifikke biomarkører, og for å vurdere mulige kliniske utfall som viser klinisk fordel av glyserolhemming.

I begynnelsen, midtfasen og slutten av den 12 måneder lange kliniske fasen, vil deltakerne gjennomgå tre hudbiopsier for å vurdere den potensielle effekten av glyseroltributyrat på:

1. Oxphos bioenergetiske parametere
2. De kliniske og biokjemiske målbiomarkørene.

Gjennom den kliniske fasen ved fast MTD vil vi implementere den samme sikkerhetsvurderingen for DLT enn for doseeskaleringsfasen.

På slutten av den 12 måneder lange kliniske fasen ved fast deltakerspesifikk MTD, vil etterforskerne utføre deltakerne etter å ha utført en oppfølgingsstudie der ikke-seriøse bivirkninger eller alvorlige bivirkninger vil bli registrert for 7 eller 30 Dager, henholdsvis etter den siste dagen etter deltakelse.

Kapsler som inneholder glyseroltributyrat (500 mg) vil bli administrert oralt til alle deltakere tre ganger om dagen med et 8-ounce glass vann på tom mage: morgen, middag og kveld under doseeskaleringsfasen og den kliniske fasen ved faste tider. fagspesifikk MTD for studien.

Overholdelse vil bli vurdert med en elektronisk logg/dagbok der deltakerne vil registrere på daglig basis, dato, dato og pilletall. Deltakerne vil bli bedt om å få tilbake alle flaskene med glyserolhemming til påfølgende besøk for å vurdere etterlevelse. Overholdelse vil bli ansett som tilfredsstillende med 80% av planlagte doser som er logget inn.

Deltakerne vil bli spesielt overvåket for forekomst av følgende bivirkninger (AE) gradert basert på CTCAE v4.03:

• Svimmelhet
• Synkope
• Konsentrasjonssvikt
• Utmattelse
• Feber
• Kvalme
• Oppkast
• Diaré
• Hypoglykemi
• Hyperglykemi
• Laktacidose Etterforskerne vil gjennomgå eventuelle bivirkninger personlig under de planlagte besøkene. Deltakerne vil også fylle ut en spørreundersøkelse på sin elektroniske dagbok for å gjøre det lettere å fange opp eventuelle AE.

Et komité for data- og sikkerhetsovervåkningsstyret (DSMB) er blitt dannet og inkluderer fem uavhengige medlemmer: en metabolsk lege, nevrolog, bioetiker, en klinisk prøveist og en lekmann som ikke-stemmeberettiget medlem. DSMB-komiteen vil gjennomgå sikkerhetsdata fortløpende, møte toårig eller ad-hoc hvis behovet oppstår. Denne ekstra tilsynet gitt av en DSMB-komité gir ytterligere beskyttelse til deltakerne i studien under kurven Clinical Trial for Melas og Lhon-Plus.