Клиническое исследование корзины для оценки трибутирата глицерина у пациентов с митохондриальной энцефалопатией, лактоацидозом, инсультоподобными эпизодами (MELAS) или наследственной оптической нейропатией Лебера-плюс (LHON-Plus)

В течение двухмесячной базовой фазы внедрения мы получим следующую информацию, которая будет частью стандартной клинической помощи:

1. История болезни
2. Тест на беременность для субъектов детородного возраста: с использованием мочи на хорионический гонадотропин человека
3. Количество госпитализаций за последние 12 месяцев
4. Физический осмотр
5. 6-минутный тест

6. Клинические лабораторные биомаркеры завершены и/или интерпретируемые в CLIA-сертифицированных лабораториях в Детской национальной больнице:

   • GDF-15
   • ФГФ-21
   • КМП
   • Гемоглобин A1C
   • Аминокислоты плазмы
   • лактат
   • Карнитин и ацилкарнитин
   • Органические кислоты мочи и анализ мочи
7. Стандартный 1-часовой ЭЭГ для субъектов меласа
8. Базовая МРТ (для субъектов с меласом или lhon-plus) и MRS (для субъектов Melas)
9. Скрининг эпизодов, похожих на инсульт, у субъектов MELAS
10. Электронный дневник судорог для субъектов меласа
11. Моторное обследование для субъектов с меласом или Lhon-Plus
12. Электромиография и скорость нервной проводимости для субъектов LHON-PLUS
13. Офтальмологическое обследование (глазное дно, поле зрения и острота зрения) для субъектов LHON-Plus
14. Экзамен по таблице Снеллена по предметам LHON-Plus

15. Поясничная пункция для субъектов Lhon-Plus для оценки маркеров CSF для рассеянного склероза:

    • Особая группа антител, называемая олигоклональными полосами.
    • Миелиновые основные белки (MBP)
    • уровни IgG
    • Уровни воспалительных белков
    • Лейкоциты подсчет: лимфоциты (В-клетки и Т-клетки), моноциты, макрофаги, плазматические клетки и гранулоциты
    • Соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости/сыворотке
16. Экран усталости с использованием модифицированной шкалы воздействия усталости
17. Качество жизни (КЖ) оценивается с помощью короткого опросника «Нейро-Качество жизни».
18. Когнитивная оценка с использованием когнитивной батареи NIH-Toolbox

19. Биопсия кожи для оценки:

    • Митохондриальный генетический анализ: количественная оценка гетероплазматических уровней меласа и митохондриальных вариантов Lhon-Plus с помощью ПЦР на дальние расстояния с последующей массовой параллельной секвенированием, выполненной в Baylor Miraca Genetics Laboratories, генетика Baylor, лаборатория клинической диагностики.
    • Анализ ферментов митохондриальной дыхательной цепи: количественная оценка ферментативной активности комплексов окислительного фосфорилирования (OXPHOS) с помощью спектрофотометрии, выполняемой генетикой Baylor.
    • Анализы митохондриальной пригодности: митохондриальная подготовка дермальных фибробластов, полученных из участников Три последующих специализированных метаболических анализов от Agilent:

Анализ тестов на митохондриальные стресс: этот анализ измеряет базовую линию митохондриальных функций участника путем количественной оценки биоэнергетических параметров Oxphos. Исследователи используют этот анализ для мониторинга потенциальной эффективности перорального введения глицеринового притирата у участников.

Анализ скорости АТФ в реальном времени: исследователи используют этот анализ для количественной оценки скорости производства АТФ по специфическому пути митохондриального пути OXPHOS и цитозольного гликолитического пути.

Анализ гликолитического уровня гликолитического уровня: исследователи используют этот анализ для оценки метаболической пластичности между двумя основными энергетическими путями, Oxphos и гликолизом, а также для корреляции один на один с гликолитической активностью с накоплением лактата.

Ни один участник не включается в этап повышения дозы без полной интерпретации клинических данных исходного вводного этапа. Из-за более высокого уровня риска для безопасности участники с ранее существовавшими тяжелыми осложнениями, такими как почечная недостаточность, аритмия, пневмония с дыхательной недостаточностью и/или тяжелый гастропарез, будут исключены из перехода к фазе повышения дозы.

В течение шестимесячного этапа повышения дозы исследователи определят безопасный MTD для конкретного участника, используя токсикологические и клинические данные, описанные выше.

Участникам вводится глицерол притират три раза в день (TID), отпускаемой исследовательской аптекой Детской национальной больницы (CNH), расположенной на месте исследования (CNH). Чтобы инициировать этап доза-эскалации, исследователь предоставляет всем участникам один месячный запас из 100 капсул, каждый из которых содержит 500 мг глицеринового притирата. Первоначальная доза составляет 1000 мг. В течение последней недели 1 -го месяца и последующих месяцев исследователи рассматривают клинические и биохимические данные для каждого участника, прежде чем увеличить дозу полости рта глицерина.

Ниже приводится описание методов оценки дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) на этапе повышения дозы.

1. Оценка для конкретной болезни:

   • Для участников с MELAS существует два измеримых и надежных биомаркера специфичного для MELAS верхнего порога эффекта исследуемого препарата: 1) уровни лактата в плазме более чем в три раза превышают нормальный уровень; и 2) уровень глюкозы в крови выше 200 мг/дл (11,1 мМ). Кроме того, у участников с MELAS оценивается общая токсичность, как описано в приведенных ниже критериях, которые являются общими для всех участников. В случае общей токсичности и/или MELAS-специфического верхнего порога уровней лактата в плазме и уровня глюкозы в крови участники MELAS не будут переведены на следующую запланированную дозу на 500 мг три раза в день, а будут проходить повторное лечение с концентрацией одной дозы ниже, чем доза. при котором встречается токсичность 3 степени.
   • Для участников с LHON-Plus не существует аналогичных надежных биомаркеров для оценки такого верхнего порога. Таким образом, эти субъекты будут тщательно контролироваться на предмет общей токсичности.

2. Оценка общей токсичности. Клинические исследователи оценивают токсичность, используя оценочную шкалу «Общие терминологические критерии нежелательных явлений» (CTCAE), версия 4.0 3.

   • Токсичность ограничивающей дозы (DLT) определяется как любое из побочных эффектов (AE), перечисленных в разделе 5.3.1.11 «Мониторинг токсичности» оценивается на CTCAE v4.03. AE считается возможным связанным с исследуемым препаратом, которое происходит в любое время в результате первоначальной дозы глицеринового притирата, когда в 3 -х или выше, или ухудшение базового статуса, определяемого увеличением не менее 2 классов, если базовый уровень меньше или меньше или меньше или меньше или меньше или меньше, чем или или или Равные. Участники, у которых развивается токсичность 3 степени или выше, повторно обрабатываются при концентрации в одну дозу ниже дозы, при которой встречается токсичность 3 степени.
   • При отсутствии ДЛТ или в случае токсичности 1 или 2 степени по CTCAE дозу трибутирата глицерина повышают до следующей запланированной дозы на 500 мг три раза в день. Дозы увеличиваются до следующей запланированной дозы на 500 мг три раза каждый месяц до 6-го месяца или ранее, если достигнута специфичная для участника DLT на основании данных о токсичности с использованием шкалы оценки CTCAE, как определено выше. Если участники достигают MTD до 6-го месяца фазы повышения дозы, они немедленно переходят в клиническую фазу с фиксированным MTD для конкретного участника, определяемым как концентрация одной дозы ниже, чем доза, при которой возникает токсичность 3 степени.

По завершении фазы поэскалации дозы на всех участниках будет проведена биопсия кожи для всех участников до начала клинической фазы при фиксированном MTD с фиксированным участником. Специфичные для участника кожные фибробласты будут получены для определения генетических и митохондриальных биоэнергетических параметров для каждого участника в начале клинической фазы.

Клиническая фаза продолжительностью 12 месяцев при фиксированном MTD для конкретного участника начинается по завершении 6-месячной фазы повышения дозы и делится на два периода продолжительностью 6 месяцев. Этот 12-месячный период времени необходим для выявления клинических симптомов, специфичных для заболевания, для сбора предварительных доказательств эффективности трибутирата глицерина с использованием биомаркеров, специфичных для заболевания, а также для оценки возможных клинических результатов, демонстрирующих клиническую пользу трибутирата глицерина.

Вначале, средняя фаза и конец 12-месячной клинической фазы, участники будут проходить три биопсии кожи, чтобы оценить потенциальную эффективность глицеринового притирата на:

1. Биоэнергетические параметры OXPHOS
2. клинические и биохимические целевые биомаркеры.

На протяжении всей клинической фазы при фиксированной MTD мы будем реализовать ту же оценку безопасности для DLTS, что и для фазы эскалации дозы.

В конце 12-месячной клинической фазы на MTD с фиксированным участником, специфичными для участника, исследователи будут выпускать участников после выполнения последующего исследования, в ходе которого несерьезные нежелательные явления или серьезные нежелательные явления будут зарегистрированы для 7 или 30 Дни, соответственно, после последнего дня участия в обучении.

Капсулы, содержащие трибутират глицерина (500 мг), будут вводиться перорально всем участникам три раза в день со стаканом воды натощак: утром, в полдень и вечером во время фазы повышения дозы и клинической фазы при фиксированной дозе. предметно-специфическое МПД исследования.

Соблюдение требований будет оцениваться с помощью электронного журнала/дневника, в котором участники будут ежедневно записывать время, дату и количество таблеток. Участникам будет предложено принести все бутылки с трибутиратом глицерина для последующих посещений для оценки соблюдения требований. Соответствие будет считаться удовлетворительным, если будет зарегистрировано 80% запланированных доз.

Участники будут тщательно контролироваться на предмет возникновения следующих нежелательных явлений (НЯ), классифицированных на основе CTCAE v4.03:

• Головокружение
• обморок
• Нарушение концентрации
• Усталость
• Высокая температура
• Тошнота
• Рвота
• Диарея
• Гипогликемия
• Гипергликемия
• Лактоцидоз. Исследователи будут пересматривать любые АЭС лично во время запланированных посещений. Участники также заполнят опрос в своем электронном дневнике, чтобы упростить захват любого AE.

Был сформирован комитет Совета по мониторингу данных и безопасности (DSMB), в который входят пять независимых членов: врач-метаболист, невролог, специалист по биоэтике, специалист по клиническим испытаниям и непрофессионал в качестве члена без права голоса. Комитет DSMB будет рассматривать данные о безопасности на постоянной основе, собираться раз в два года или время от времени, если возникнет такая необходимость. Этот дополнительный надзор, осуществляемый комитетом DSMB, обеспечивает дополнительную защиту участников исследования во время комплексного клинического исследования MELAS и LHON-PLus.