Un estudio clínico conjunto para evaluar el tributirato de glicerol en pacientes con encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a un accidente cerebrovascular (MELAS) o neuropatía óptica hereditaria de Leber-Plus (LHON-Plus)

Durante la fase inicial de dos meses de duración, adquiriremos la siguiente información, que forman parte de la atención clínica estándar:

1. historial medico
2. Prueba de embarazo para sujetos de potencial de maternidad: uso de una prueba de gonadotropina coriónica humana de orina
3. Número de hospitalizaciones en los últimos 12 meses
4. Examen físico
5. Prueba de caminata de 6 minutos

6. Biomarcadores de laboratorio clínico completados y/o interpretados en los laboratorios certificados por CLIA del Children's National Hospital:

   • GDF-15
   • FGF-21
   • CMP
   • Hemoglobina A1C
   • Aminoácidos plasmáticos
   • lactato
   • Carnitina y acilcarnitina
   • Ácidos orgánicos en orina y análisis de orina.
7. EEG estándar de 1 hora para sujetos Melas
8. RMN inicial (para sujetos con MELAS o LHON-Plus) y MRS (para sujetos MELAS)
9. Pantalla para episodios de accidente cerebrovascular para temas de Melas
10. Diario de la incautación electrónica para temas de Melas
11. Examen de motor para materias con melas o lhon-plus
12. Electromiografía y velocidad de conducción nerviosa para sujetos LHON-Plus
13. Examen oftalmológico (fondos de ojos, campo visual y agudeza visual) para sujetos LHON-Plus
14. Examen de gráfico Snellen para temas de Lhon-plus

15. Punción lumbar para sujetos LHON-Plus para evaluar los marcadores del LCR en busca de síntomas similares a la esclerosis múltiple:

    • Un grupo específico de anticuerpos denominado bandas oligoclonales.
    • Proteínas básicas de mielina (MBP)
    • Niveles de IgG
    • Niveles de proteínas inflamasómicas.
    • Recuento de leucocitos: linfocitos (células B y T), monocitos, macrófagos, células plasmáticas y granulocitos.
    • Relación LCR/glucosa sérica
16. Pantalla de fatiga utilizando la escala de impacto de fatiga modificada
17. La calidad de vida (CdV) se evalúa mediante el breve cuestionario "Neuro-Calidad de vida"
18. Evaluación cognitiva utilizando la batería cognitiva NIH-Toolbox

19. Biopsia de la piel para evaluar:

    • Análisis genético mitocondrial: Cuantificación de los niveles heteroplasmáticos de las variantes mitocondriales MELAS y LHON-Plus mediante PCR de largo alcance seguida de secuenciación masiva paralela realizada en Baylor Miraca Genetics Laboratories DBA Baylor Genetics, Clinical Diagnostics Laboratory.
    • Análisis enzimático de la cadena respiratoria mitocondrial: Cuantificación de la actividad enzimática de complejos de fosforilación oxidativa (OXPHOS) mediante espectrofotometría realizada por Baylor Genetics.
    • Ensayos de aptitud mitocondrial: la aptitud mitocondrial de los fibroblastos dérmicos derivados de los participantes se evalúa en tiempo real mediante ensayos mitocondriales de células vivas utilizando los dos analizadores automatizados de metabolismo celular más avanzados del mundo y el sistema de normalización automatizado, Cytation1, de Agilent Technologies Inc., y los tres siguientes ensayos metabólicos especializados de Agilent:

Ensayo de prueba de estrés mitocondrial: este ensayo mide la línea de base de las funciones mitocondriales del participante al cuantificar los parámetros bioenergéticos de oxphos. Los investigadores usan este ensayo para monitorear la eficacia potencial de la administración oral del tribiberol de glicerol en los participantes.

Ensayo de tasa de ATP en tiempo real: los investigadores usan este ensayo para cuantificar la producción de tasa de ATP específica de la vía desde la vía mitocondrial oxphos y la vía glucolítica citosólica.

Ensayo de tasa glicolítica de Agilent: los investigadores utilizan este ensayo para evaluar la plasticidad metabólica entre las dos vías energéticas principales, OXPHOS y glucólisis, así como para correlacionar individualmente la actividad glucolítica con la acumulación de lactato.

No se inscribe a ningún participante en la fase de aumento de dosis sin una interpretación completa de los datos clínicos de la fase inicial inicial. Como mayor nivel de riesgo de seguridad, los participantes con complicaciones graves preexistentes, insuficiencia renal, arritmia, neumonía con insuficiencia respiratoria y/o gastroparesia grave, serán excluidos de avanzar a la fase de aumento de dosis.

Durante la fase de aumento de dosis de seis meses de duración, los investigadores determinarán la MTD segura específica del participante utilizando la toxicología y los datos clínicos descritos anteriormente.

A los participantes se les administra tributirato de glicerol tres veces al día (tres veces al día) dispensado por la farmacia de investigación del Hospital Nacional de Niños (CNH) ubicada en el sitio del estudio (CNH). Para iniciar la fase de aumento de dosis, el investigador proporciona a todos los participantes un suministro para un mes de 100 cápsulas, cada una de las cuales contiene 500 mg de tributirato de glicerol. La dosis inicial es de 1000 mg tres veces al día. Durante la última semana del mes 1 y los meses siguientes, los investigadores revisan los datos clínicos y bioquímicos de cada participante antes de aumentar la dosis oral de tributirato de glicerol.

A continuación se detallan los métodos para evaluar la toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante la fase de aumento de la dosis.

1. Evaluación específica de la enfermedad:

   • Para los participantes con melas, hay dos biomarcadores medibles y confiables para el umbral superior específico de Melas del efecto del fármaco de investigación: 1) niveles de lactato en plasma más de tres veces los niveles normales; y 2) niveles de glucosa en sangre por encima de 200 mg/dL (11.1 mm). Además, la toxicidad general se evalúa en los participantes con melas como se describe en los criterios detallados a continuación, que son compartidos por todos los participantes. Si la toxicidad general y/o el umbral superior específico de las melas de los niveles de lactato en plasma y los niveles de glucosa en sangre, los participantes de Melas no se aumentarán a la siguiente dosis planificada en 500 mg TID, sino que se vuelven a tratar a una concentración de una dosis inferior a la dosis. en el que se encuentra la toxicidad de grado 3.
   • Para los participantes con LHON-PLUS, no hay biomarcadores confiables similares para evaluar dicho umbral superior. Por lo tanto, estos sujetos serán monitoreados de cerca por toxicidad general.

2. Evaluación de toxicidad general: los investigadores clínicos evalúan la toxicidad utilizando los criterios de terminología común de la escala de calificación de eventos adversos (CTCAE) Versión 4.0 3.

   • La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como cualquiera de los efectos adversos (AE) enumerados en la Sección 5.3.1.11 "Monitoreo de toxicidad" graduada en el CTCAE V4.03. AE se considera posiblemente relacionado con el fármaco de investigación que ocurre en cualquier momento a partir de la dosis inicial del tributirol de glicerol, cuando en el grado 3 o superior, o el empeoramiento del estado de referencia definido por el aumento de al menos 2 grados, si la calificación inicial es menor que o igual a 1. Los participantes que desarrollan toxicidad de grado 3 o mayor se vuelven a tratar a una concentración de una dosis inferior a la dosis en la que se encuentra la toxicidad de grado 3.
   • En ausencia de DLT o en el caso de la toxicidad de CTCAE Grado 1 o 2, la dosis de glicerol tributirato se intensifica a la siguiente dosis planificada en 500 mg tid. Las dosis se incrementan a la siguiente dosis planificada en 500 mg TID cada mes hasta el mes 6 o anterior si se alcanza el DLT específico del participante en función de los datos de toxicidad utilizando la escala de clasificación CTCAE, como se definió anteriormente. Si los participantes alcanzan su MTD antes del mes 6 de la fase de reducción de la dosis, ingresan inmediatamente a la fase clínica en la MTD específica de participante fija, definida como una concentración de una dosis inferior a la dosis en la que se encuentra la toxicidad de grado 3.

Al finalizar la fase de aumento de dosis, se realizará una biopsia de piel en todos los participantes antes del inicio de la fase clínica en MTD fija específica del participante. Los fibroblastos dérmicos específicos del participante se derivarán para determinar los parámetros bioenergéticos genéticos y mitocondriales de cada participante al comienzo de la fase clínica.

La fase clínica de 12 meses en MTD específica de participante fija comienza al final de la fase de escalación de dosis de 6 meses de duración y se divide en dos períodos de 6 meses de duración. Este marco de tiempo de 12 meses de duración es necesario para capturar síntomas clínicos específicos de la enfermedad, para recopilar evidencia preliminar de eficacia del tribicerol tribicerol utilizando biomarcadores específicos de la enfermedad, y para evaluar posibles resultados clínicos que demuestran un beneficio clínico del tribicerol de glicerol.

Al principio, a mitad de la fase y al final de la fase clínica de 12 meses, los participantes se someterán a tres biopsias de piel para evaluar la eficacia potencial del tributirato de glicerol en:

1. Parámetros bioenergéticos de OXPHOS
2. los biomarcadores diana clínicos y bioquímicos.

A lo largo de la fase clínica en MTD fijo, implementaremos la misma evaluación de seguridad para DLT que para la fase de escala de dosis.

Al final de la fase clínica de 12 meses de largo en la MTD específica de los participantes fijos, los investigadores descargarán a los participantes después de realizar un estudio de seguimiento durante el cual se registrarán eventos adversos no serios o eventos adversos graves para 7 o 30 Días, respectivamente, después del último día de participación del estudio.

Se administrarán cápsulas que contienen tributirato de glicerol (500 mg) por vía oral a todos los participantes tres veces al día con un vaso de agua de 8 onzas con el estómago vacío: por la mañana, al mediodía y por la noche durante la fase de aumento de dosis y la fase clínica a dosis fijas. MTD específico del tema del estudio.

El cumplimiento se evaluará con un registro/diario electrónico donde los participantes registrarán diariamente la hora, la fecha y el recuento de pastillas. Se pedirá a los participantes que traigan todas las botellas de tributirato de glicerol a visitas posteriores para evaluar el cumplimiento. El cumplimiento se considerará satisfactorio cuando se registren el 80% de las dosis previstas.

Los participantes serán monitoreados específicamente para detectar la aparición de los siguientes eventos adversos (EA) calificados según el CTCAE v4.03:

• Mareo
• Síncope
• Deterioro de la concentración
• Fatiga
• Fiebre
• Náuseas
• Vómitos
• Diarrea
• Hipoglucemia
• Hiperglucemia
• Acidosis láctica Los investigadores revisarán cualquier EA en persona durante las visitas programadas. Los participantes también completarán una encuesta en su diario electrónico para que sea más fácil capturar cualquier EA.

Se ha formado un comité de la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos (DSMB) que incluye cinco miembros independientes: un médico metabólico, un neurólogo, un especialista en bioética, un investigador clínico y un lego como miembro sin derecho a voto. El comité de DSMB revisará los datos de seguridad de forma continua y se reunirá cada dos años o ad hoc si surge la necesidad. Esta supervisión adicional proporcionada por un comité de DSMB brinda mayor protección a los participantes del estudio durante el ensayo clínico combinado para MELAS y LHON-PLus.