Een klinisch onderzoek in de mand om glycerol-tributyraat te beoordelen bij patiënten met mitochondriale encefalopathie, lactaatzuur, beroerte-achtige afleveringen (MELA's) of Leber's erfelijke optische neuropathie-plus (lhon-plus) (Lhon-plus)

Tijdens de twee maanden durende inloopfase van baseline zullen we de volgende informatie verwerven, die deel uitmaken van standaard klinische zorg:

1. Medische geschiedenis
2. Zwangerschapstest voor personen van het vruchtbare potentieel: met behulp van een urine Human Chorionic Gonadotropin -test
3. Aantal ziekenhuisopnames in de afgelopen 12 maanden
4. Lichamelijk onderzoek
5. 6 minuten wandeltest

6. Biomarkers voor klinische laboratorium voltooiden en/of geïnterpreteerd in de CLIA-gecertificeerde laboratoria in het National Hospital van Children:

   • GDF-15
   • FGF-21
   • CMP
   • Hemoglobine A1C
   • Plasma -aminozuren
   • Lactaat
   • Carnitine en acylcarnitine
   • Urine organische zuren en urine-analyse
7. Standaard 1 uur durende EEG voor MELAS-proefpersonen
8. Basislijn MRI (voor proefpersonen met MELAS of LHON-Plus) en MRS (voor MELAS-proefpersonen)
9. Scherm voor slagachtige afleveringen voor Melas-onderwerpen
10. Elektronisch aanval Dagboek voor Melas -onderwerpen
11. Motorisch onderzoek voor proefpersonen met MELAS of LHON-Plus
12. Elektromyografie en zenuwgeleidingssnelheid voor LHON-Plus-proefpersonen
13. Oftalmologisch onderzoek (fundi, gezichtsveld en gezichtsscherpte) voor LHON-Plus-proefpersonen
14. Snellen Chart Exam voor Lhon-Plus-onderwerpen

15. Lumbale punctie voor lhon-plus proefpersonen om CSF-markers voor multiple sclerose-achtig te beoordelen:

    • Een specifieke groep antilichamen aangeduid als oligoklonale banden
    • Myeline basiseiwitten (MBP)
    • IgG-niveaus
    • Niveaus van ontstekingseiwitten
    • Leukocyten tellen: lymfocyten (B-cellen en T-cellen), monocyten, macrofagen, plasmacellen en granulocyten
    • CSF/serumglucose-verhouding
16. Vermoeidheidsscherm met behulp van de gemodificeerde vermoeidheidsimpactschaal
17. De kwaliteit van leven (KvL) wordt beoordeeld met behulp van de korte vragenlijst "Neuro-Kwaliteit van leven"
18. Cognitieve beoordeling met behulp van de nih-toolbox cognitieve batterij

19. Huidbiopsie om te beoordelen:

    • Mitochondriale genetische analyse: kwantificering van de heteroplasmatische niveaus van MELAS- en LHON-Plus-mitochondriale varianten door langeafstands-PCR gevolgd door massaal parallelle sequencing uitgevoerd bij Baylor Miraca Genetics Laboratories DBA Baylor Genetics, Clinical Diagnostics Laboratory.
    • Mitochondriale ademhalingsketen-enzymanalyse: kwantificering van de enzymatische activiteit van oxidatieve fosforylatie (OXPHOS) complexen door spectrofotometrie uitgevoerd door Baylor Genetics.
    • Mitochondriale fitheidstests: De mitochondriale fitheid van van deelnemers afkomstige dermale fibroblasten wordt in realtime beoordeeld door mitochondriale tests op levende cellen met behulp van 's werelds meest geavanceerde geautomatiseerde celmetabolismeanalysatoren en het geautomatiseerde normalisatiesysteem, Cytation1, van Agilent Technologies Inc., en de drie volgende gespecialiseerde metabolische testen van Agilent:

Mitochondriale stresstesttest: deze test meet de basislijn van de mitochondriale functies van de deelnemer door de bio-energetische parameters van OXPHOS te kwantificeren. De onderzoekers gebruiken deze test om de potentiële werkzaamheid van orale toediening van glyceroltributyraat bij deelnemers te controleren.

Realtime ATP-snelheidstest: De onderzoekers gebruiken deze test om de routespecifieke ATP-snelheidsproductie uit de mitochondriale OXPHOS-route en de cytosolische glycolytische route te kwantificeren.

Agilent glycolytische snelheidstest: de onderzoekers gebruiken deze test om de metabole plasticiteit tussen de twee belangrijkste energiebaden, oxphos en glycolyse te beoordelen, en om één op één de glycolytische activiteit te correleren met lactaataccumulatie.

Er zijn geen deelnemers ingeschreven in de dosis-escalatiefase zonder een volledige interpretatie van de klinische gegevens uit de inloopfase van de basislijn. Als een hoger niveau van veiligheidsrisico's zullen deelnemers met de reeds bestaande ernstige complicaties, nierfalen, aritmie, longontsteking met ademhalingsfalen en/of ernstige gastroparese worden uitgesloten van doorgaan naar de dosis-escalerende fase.

Tijdens de zes maanden durende dosis-escalatiefase zullen de onderzoekers de veilige deelnemerspecifieke MTD bepalen met behulp van de hierboven beschreven toxicologische en klinische gegevens.

Deelnemers krijgen driemaal daags glyceroltributyraat (driemaal daags), verstrekt door de onderzoeksapotheek van het Children's National Hospital (CNH), gelegen op de onderzoekslocatie (CNH). Om de fase van dosisescalatie te starten, geeft de onderzoeker alle deelnemers een voorraad van 100 capsules voor een maand, die elk 500 mg glyceroltributyraat bevatten. De aanvangsdosis is 1000 mg driemaal daags. Tijdens de laatste week van maand 1 en de daaropvolgende maanden beoordelen de onderzoekers de klinische en biochemische gegevens van elke deelnemer voordat ze de orale dosis glyceroltributyraat verhogen.

Hieronder vindt u een beschrijving van de methoden om de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) tijdens de dosisescalatiefase te beoordelen.

1. Ziektespecifieke beoordeling:

   • Voor deelnemers met Melas zijn er twee meetbare en betrouwbare biomarkers voor melas-specifieke bovenste drempel van het effect van het onderzoeksmedicijn: 1) plasma-lactaatniveaus groter dan drie keer de normale niveaus; en 2) bloedglucosespiegels boven 200 mg/dl (11,1 mm). Bovendien wordt algemene toxiciteit beoordeeld in deelnemers met mela's zoals beschreven in de hieronder beschreven criteria, die door alle deelnemers worden gedeeld. Als algemene toxiciteit en/of melasspecifieke bovenste drempel van plasmalactaatniveaus en bloedglucosespiegels, melas-deelnemers niet worden geëscaleerd naar de volgende geplande dosis met 500 mg TID, maar eerder opnieuw worden behandeld bij een concentratie met één dosis lager dan de dosis lager dan de dosis bij welke graad 3 toxiciteit wordt aangetroffen.
   • Voor deelnemers met LHON-Plus zijn er geen vergelijkbare betrouwbare biomarkers voor het beoordelen van een dergelijke bovengrens. Daarom zullen deze proefpersonen nauwlettend worden gevolgd op algemene toxiciteit.

2. Algemene toxiciteitsbeoordeling: de klinische onderzoekers evalueren de toxiciteit met behulp van de gemeenschappelijke terminologiecriteria van bijwerkingen (CTCAE) versie 4.0 3 beoordelingsschaal.

   • Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als een van de bijwerkingen (AE) vermeld in sectie 5.3.1.11 "Toxiciteitsmonitoring" beoordeeld op de CTCAE v4.03. AE wordt beschouwd als mogelijk gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel dat op elk moment plaatsvindt van de initiële dosis glycerol -tributyraat, wanneer bij graad 3 of hoger, of verslechtering van de basislijnstatus zoals gedefinieerd door een toename van ten minste 2 graden, als de basislijngraad kleiner is dan of gelijk aan 1. Deelnemers die graad 3 of hogere toxiciteit ontwikkelen, worden opnieuw behandeld in een concentratie van één dosis lager dan de dosis waarbij de toxiciteit van graad 3 wordt aangetroffen.
   • Bij afwezigheid van DLT of in geval van toxiciteit van CTCAE graad 1 of 2 wordt de dosis glyceroltributyraat verhoogd naar de volgende geplande dosis met driemaal daags 500 mg. Doses worden elke maand verhoogd naar de volgende geplande dosis met 500 mg driemaal daags tot maand 6 of eerder als de deelnemerspecifieke DLT wordt bereikt op basis van toxiciteitsgegevens met behulp van de CTCAE-beoordelingsschaal, zoals hierboven gedefinieerd. Als deelnemers hun MTD vóór maand 6 van de dosis-escalatiefase bereiken, gaan ze onmiddellijk de klinische fase in met de vaste deelnemerspecifieke MTD, gedefinieerd als een concentratie van één dosis lager dan de dosis waarbij graad 3-toxiciteit optreedt.

Aan het einde van de dosis-escalatiefase zal bij alle deelnemers een huidbiopsie worden uitgevoerd vóór het begin van de klinische fase bij een vaste deelnemerspecifieke MTD. De deelnemerspecifieke dermale fibroblasten zullen worden afgeleid om de genetische en mitochondriale bio-energetische parameters voor elke deelnemer aan het begin van de klinische fase te bepalen.

De 12 maanden durende klinische fase bij een vaste deelnemerspecifieke MTD begint aan het einde van de 6 maanden durende dosisescalatiefase en is verdeeld in twee perioden van 6 maanden. Dit tijdsbestek van 12 maanden is nodig om ziektespecifieke klinische symptomen vast te leggen, om voorlopig bewijs van de werkzaamheid van glyceroltributyraat te verzamelen met behulp van ziektespecifieke biomarkers, en om mogelijke klinische uitkomsten te beoordelen die het klinische voordeel van glyceroltributyraat aantonen.

Aan het begin, middenfase en einde van de 12 maanden durende klinische fase zullen deelnemers drie huidbiopsieën ondergaan om de potentiële werkzaamheid van glycerol-tributyrate te beoordelen:

1. OXPHOS bio-energetische parameters
2. De klinische en biochemische doelbiomarkers.

Gedurende de klinische fase bij vaste MTD zullen we dezelfde veiligheidsbeoordeling voor DLT's implementeren dan voor de dosis-escalatiefase.

Aan het einde van de 12 maanden durende klinische fase bij een vaste deelnemerspecifieke MTD zullen de onderzoekers de deelnemers ontslaan na het uitvoeren van een vervolgonderzoek waarin niet-ernstige bijwerkingen of ernstige bijwerkingen gedurende 7 of 30 maanden worden geregistreerd. dagen na de laatste dag van deelname aan het onderzoek.

Capsules die glycerol-tributyraat (500 mg) bevatten, worden drie keer per dag oraal toegediend aan alle deelnemers met een 8-ounce glas water op een lege maag: ochtend, middag en avond tijdens de dosis-escalatiefase en de klinische fase in vast Onderwerpspecifieke MTD van de studie.

Naleving wordt beoordeeld met een elektronisch log/dagboek waar deelnemers dagelijks zullen registreren, datum, datum en pillentellingen. Deelnemers zullen worden gevraagd om alle flessen glycerol -tributyraat terug te brengen naar latere bezoeken om de naleving te beoordelen. Naleving zal als bevredigend worden beschouwd met 80% van de ingelogde doses van geplande doses.

Deelnemers worden specifiek gecontroleerd op het optreden van de volgende bijwerkingen (AES) gesorteerd op basis van de CTCAE v4.03:

• Duizeligheid
• Syncope
• Concentratiestoornis
• Vermoeidheid
• Koorts
• Misselijkheid
• Braken
• Diarree
• Hypoglykemie
• Hyperglykemie
• Lactaatacidose De onderzoekers zullen elke AE's persoonlijk beoordelen tijdens de geplande bezoeken. De deelnemers zullen ook een enquête in hun elektronische dagboek invullen om het gemakkelijker te maken om AE's vast te leggen.

Er is een commissie voor de Data and Safety Monitoring Board (DSMB) gevormd, die bestaat uit vijf onafhankelijke leden: een stofwisselingsarts, een neuroloog, een bio-ethicus, een klinisch onderzoeker en een leek als niet-stemgerechtigd lid. De DSMB-commissie zal de veiligheidsgegevens voortdurend beoordelen en halfjaarlijks of ad hoc bijeenkomen als dat nodig is. Dit extra toezicht door een DSMB-commissie biedt verdere bescherming aan de studiedeelnemers tijdens de klinische proef voor MELAS en LHON-PLus.