Eine klinische Korbstudie zur Beurteilung des Glycerin-Tributyats bei Patienten mit mitochondrialer Enzephalopathie, Laktatazidose, Schlaganfall-ähnlichen Episoden (Melas) oder Lebers erblicher optischer Neuropathie-Plus (Lhon-Plus)

Während der zweimonatigen Baseline-Einleitungsphase werden wir die folgenden Informationen erfassen, die Teil der klinischen Standardversorgung sind:

1. Krankengeschichte
2. Schwangerschaftstest für Personen im gebärfähigen Alter: Verwendung eines Tests auf humanes Choriongonadotropin im Urin
3. Anzahl der Krankenhausaufenthalte in den letzten 12 Monaten
4. Körperliche Untersuchung
5. 6-Minuten-Gehtest

6. Klinische Laborbiomarker, die in den CLIA-zertifizierten Laboren des Children's National Hospital ausgefüllt und/oder interpretiert wurden:

   • GDF-15
   • FGF-21
   • CMP
   • Hämoglobin A1C
   • Plasma -Aminosäuren
   • Laktat
   • Carnitin und Acylcarnitin
   • Urin organische Säuren und Urinanalyse
7. Standardmäßiges 1-stündiges EEG für MELAS-Probanden
8. Grundlinien-MRT (für Themen mit Melas oder Lhon-Plus) und MRS (für Melas-Probanden)
9. Bildschirm für Schlaganfall-ähnliche Episoden für Melas-Themen
10. Elektronisches Anfallstagebuch für Melas -Subjekte
11. Motorische Untersuchung für Probanden mit Melas oder Lhon-Plus
12. Elektromyographie und Nervenleitungsgeschwindigkeit für LHON-Plus-Probanden
13. Augenärztliche Untersuchung (Fundi, Gesichtsfeld und Sehschärfe) für LHON-Plus-Probanden
14. Snellen-Chart-Prüfung für LHON-Plus-Fächer

15. Lumbalpunktion für Lhon-Plus-Probanden, um CSF-Marker für Multiple Sklerose zu bewerten:

    • Eine bestimmte Gruppe von Antikörpern, die als oligoklonale Banden bezeichnet werden
    • Myelin-Basisproteine ​​(MBP)
    • IgG-Spiegel
    • Spiegel der Inflammasom-Proteine
    • Leukozyten zählen: Lymphozyten (B-Zellen und T-Zellen), Monozyten, Makrophagen, Plasmazellen und Granulozyten
    • Liquor/Serumglukose-Verhältnis
16. Ermüdungsbildschirm unter Verwendung der modifizierten Ermüdungsauswirkungsskala
17. Die Lebensqualität (QoL) wird anhand des Kurzfragebogens „Neuro-Lebensqualität“ erfasst.
18. Kognitive Beurteilung mit der NIH-Toolbox Cognitive Battery

19. Hautbiopsie zu beurteilen:

    • Mitochondriale genetische Analyse: Quantifizierung der heteroplasmatischen Spiegel von MELAS- und LHON-Plus-Mitochondrienvarianten durch Langstrecken-PCR, gefolgt von massiv paralleler Sequenzierung, durchgeführt bei Baylor Miraca Genetics Laboratories, DBA Baylor Genetics, Labor für klinische Diagnostik.
    • Mitochondriale Atemkettenenzymanalyse: Quantifizierung der enzymatischen Aktivität der oxidativen Phosphorylierungskomplexe (OXPHOS) durch Spektrophotometrie durch Baylor -Genetik.
    • Mitochondriale Fitness-Assays: Die mitochondriale Fitness von von Teilnehmern abgeleiteten dermalen Fibroblasten werden in Echtzeit von Mitochondrial-Assays mit Live-Zellen unter Verwendung der weltweit fortschrittlichsten automatisierten Zellstoffmetabolismusanalysatoren und des automatisierten Normalisierungssystems, Cytation1, von Agilent Technologies Inc. sowie der Analyse des automatischen Normalisierungssystems bewertet Die drei folgenden speziellen Stoffwechselsts von Agilent:

Mitochondrial Spannungstest -Assay: Dieser Assay misst die Grundlinie der mitochondrialen Funktionen des Teilnehmers durch Quantifizierung von oxphos -bioenergetischen Parametern. Die Ermittler verwenden diesen Assay, um die potenzielle Wirksamkeit der oralen Verabreichung von Glycerin -Tributyrat bei den Teilnehmern zu überwachen.

Echtzeit-ATP-Rate-Assay: Die Forscher verwenden diesen Assay, um die wegspezifische ATP-Rate-Produktion aus dem mitochondrialen OXPHOS-Weg und dem zytosolischen glykolytischen Weg zu quantifizieren.

Agilent Glykolyseratentest: Die Forscher verwenden diesen Test, um die metabolische Plastizität zwischen den beiden Hauptenergiewegen, OXPHOS und Glykolyse, zu bewerten und die glykolytische Aktivität eins zu eins mit der Laktatakkumulation zu korrelieren.

Keine Teilnehmer sind in der Dosis-Eskalationsphase ohne vollständige Interpretation der klinischen Daten aus der Baseline-Lead-In-Phase eingeschlossen. Als ein höheres Sicherheitsrisiko werden Teilnehmer mit den bereits bestehenden schwerwiegenden Komplikationen, Nierenversagen, Arrhythmie, Lungenentzündung mit Atemversagen und/oder schwerer Gastroparese vom Fortschreiten in die Dosis-eskalierende Phase ausgeschlossen sein.

Während der sechsmonatigen Dosissteigerungsphase bestimmen die Prüfer anhand der oben beschriebenen toxikologischen und klinischen Daten die sichere teilnehmerspezifische MTD.

Den Teilnehmern wird dreimal täglich (TID) Glycerin -Tributyrat verabreicht, die von der Forschungsapotheke der Kinder der Kinder im Nationalen Krankenhaus (CNH) im Studienstandort (CNH) abgegeben wurden. Um die Dosis-Eskalationsphase zu initiieren, stellt der Ermittler allen Teilnehmern eine einmonatige Versorgung mit 100 Kapseln mit, die jeweils 500 mg Glycerin-Tributyrat enthalten. Die anfängliche Dosis beträgt 1000 mg TID. In der letzten Woche des 1. und den folgenden Monaten überprüfen die Ermittler die klinischen und biochemischen Daten für jeden Teilnehmer, bevor die orale Dosis des Glycerin -Tributyats erhöht wird.

Nachfolgend finden Sie eine Beschreibung der Methoden zur Beurteilung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) während der Dosissteigerungsphase.

1. Krankheitsspezifische Bewertung:

   • Für Teilnehmer mit Melas gibt es zwei messbare und zuverlässige Biomarker für die melasspezifische obere Schwelle der Wirkung des Untersuchungsmittels: 1) Plasma-Laktatwerte größer als das Dreifache der normalen Werte; und 2) Blutzuckerspiegel über 200 mg/dl (11,1 mm). Darüber hinaus wird die allgemeine Toxizität bei Teilnehmern mit Melas bewertet, wie in den nachstehend beschriebenen Kriterien beschrieben, die von allen Teilnehmern geteilt werden. Wenn die allgemeine Toxizität und/oder melasspezifische obere Schwelle des Plasma-Lactatspiegels und des Blutzuckerspiegels die Melas-Teilnehmer nicht zur nächsten geplanten Dosis um 500 mg TID eskaliert, sondern in einer eindosis-Konzentration, die niedriger als die Dosis ist bei welcher Toxizität der Klasse 3 auftreten.
   • Für Teilnehmer mit Lhon-Plus gibt es keine ähnlichen zuverlässigen Biomarker für die Bewertung einer solchen oberen Schwelle. Daher werden diese Probanden auf allgemeine Toxizität genau überwacht.

2. Allgemeine Toxizitätsbewertung: Die klinischen Prüfer bewerten die Toxizität anhand der Bewertungsskala Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 3.

   • Unter dosislimitierender Toxizität (DLT) versteht man jede der in Abschnitt 5.3.1.11 aufgeführten unerwünschten Wirkungen (AE). „Toxizitätsüberwachung“, bewertet nach CTCAE v4.03. Es wird davon ausgegangen, dass AE möglicherweise mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehen und jederzeit nach der Anfangsdosis von Glyceroltributyrat auftreten, wenn der Grad 3 oder höher erreicht ist, oder eine Verschlechterung des Ausgangszustands, definiert durch einen Anstieg um mindestens 2 Stufen, wenn der Ausgangsgrad unter oder liegt gleich 1. Teilnehmer, die eine Toxizität vom Grad 3 oder höher entwickeln, werden mit einer Einzeldosis-Konzentration erneut behandelt, die niedriger ist als die Dosis, bei der eine Toxizität vom Grad 3 auftritt.
   • In Abwesenheit von DLT oder im Fall von CTCAE -Toxizität wird die Dosis des Glycerol -Tributyats der nächsten geplanten Dosis um 500 mg TID eskaliert. Die Dosen werden jeden Monat auf die nächste geplante Dosis um 500 mg TID bis zum 6. Monat oder vor dem 6. oder vorherigen, wenn der Teilnehmerspezifische DLT anhand der oben definierten CTCAE-Sortierskala anhand der CTCAE-Sortierskala erreicht wird. Wenn die Teilnehmer vor Monat 6 der Dosis-eskalierenden Phase ihren MTD erreichen, treten sie sofort in die klinische Phase in der festen Teilnehmer-spezifischen MTD ein, die als eine Ein-Dosis-Konzentration, die niedriger ist als die Dosis, bei der Toxizität der Grad 3 der Grad 3 auftritt, definiert.

Am Ende der Dosissteigerungsphase wird bei allen Teilnehmern eine Hautbiopsie durchgeführt, bevor die klinische Phase mit einem festen teilnehmerspezifischen MTD beginnt. Die teilnehmerspezifischen dermalen Fibroblasten werden abgeleitet, um zu Beginn der klinischen Phase die genetischen und mitochondrialen bioenergetischen Parameter für jeden Teilnehmer zu bestimmen.

Die 12-monatige klinische Phase mit fester teilnehmerspezifischer MTD beginnt am Ende der 6-monatigen Dosissteigerungsphase und ist in zwei 6-monatige Zeiträume unterteilt. Dieser 12-monatige Zeitraum ist notwendig, um krankheitsspezifische klinische Symptome zu erfassen, vorläufige Beweise für die Wirksamkeit von Glycerintributyrat mithilfe krankheitsspezifischer Biomarker zu sammeln und mögliche klinische Ergebnisse zu bewerten, die den klinischen Nutzen von Glycerintributyrat belegen.

Zu Beginn, in der Mitte und am Ende der 12-monatigen klinischen Phase werden sich die Teilnehmer drei Hautbiopsien unterziehen, um die potenzielle Wirksamkeit von Glycerintributyrat zu beurteilen bei:

1. Oxphos bioenergetische Parameter
2. Die klinischen und biochemischen Zielbiomarker.

Während der gesamten klinischen Phase bei festem MTD werden wir dieselbe Sicherheitsbewertung für DLTs durchführen wie für die Dosis-Eskalationsphase.

Am Ende der 12-monatigen klinischen Phase mit fester teilnehmerspezifischer MTD werden die Prüfärzte die Teilnehmer entlassen, nachdem sie eine Folgestudie durchgeführt haben, in der nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse für 7 oder 30 aufgezeichnet werden Tage nach dem letzten Tag der Studienteilnahme.

Kapseln, die Glycerin-Tributyrat (500 mg) enthalten Subjektspezifischer MTD der Studie.

Die Einhaltung wird anhand eines elektronischen Protokolls/Tagebuchs bewertet, in dem die Teilnehmer täglich Zeit, Datum und Pillenanzahl aufzeichnen. Die Teilnehmer werden gebeten, alle Flaschen Glycerintributyrat zu späteren Besuchen mitzubringen, um die Einhaltung der Vorschriften zu überprüfen. Die Einhaltung wird als zufriedenstellend angesehen, wenn 80 % der geplanten Dosen angemeldet sind.

Die Teilnehmer werden speziell auf das Auftreten der folgenden unerwünschten Ereignisse (UE) überwacht, die auf der Grundlage von CTCAE v4.03 bewertet werden:

• Schwindel
• Synkope
• Konzentrationsstörung
• Ermüdung
• Fieber
• Brechreiz
• Erbrechen
• Durchfall
• Hypoglykämie
• Hyperglykämie
• Laktatazidose Die Forscher werden während der geplanten Besuche alle AES persönlich überprüfen. Die Teilnehmer werden auch eine Umfrage zu ihrem elektronischen Tagebuch ausfüllen, um die Erfassung von AES zu erleichtern.

Ein Ausschuss für Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss (DSMB) wurde gebildet und umfasst fünf unabhängige Mitglieder: ein Stoffwechselärzt, ein Neurologe, Bioethiker, ein klinischer Studierender und eine Laienin als nicht stimmberechtigte Mitglied. Das DSMB-Komitee überprüft die Sicherheitsdaten kontinuierlich, erfüllt sich bei Bedarf zweieren oder ad-hoc. Diese zusätzliche Aufsicht eines DSMB-Komitees bietet den Studienteilnehmern während der klinischen Studie von Korb für Melas und Lhon-Plus weiteren Schutz.