Une étude clinique de panier pour évaluer le glycérol tributyrate chez les patients atteints d'encéphalopathie mitochondriale, d'acidose lactique, d'épisodes de type AVC (MELAS) ou de neuropathie héréditaire de Leber (LHON-Plus)

Au cours de la phase d'entraînement de base de deux mois, nous acquiert les informations suivantes, qui font partie des soins cliniques standard:

1. Antécédents médicaux
2. Test de grossesse pour les sujets en âge de procréer : utilisation d'un test urinaire de gonadotrophine chorionique humaine
3. Nombre d'hospitalisations au cours des 12 derniers mois
4. Examen physique
5. Test de 6 minutes

6. Biomarqueurs de laboratoire clinique complétés et/ou interprétés dans les laboratoires certifiés CLIA du Children's National Hospital :

   • GDF-15
   • FGF-21
   • CMP
   • Hémoglobine A1c
   • Acides aminés plasmatiques
   • Lactate
   • Carnitine et acylcarnitine
   • Acides organiques d'urine et analyse d'urine
7. EEG standard d'une heure pour les sujets MELAS
8. IRM de base (pour les sujets avec MELAS ou LHON-Plus) et MRS (pour les sujets MELAS)
9. Dépistage des épisodes de type accident vasculaire cérébral chez les sujets MELAS
10. Journal électronique des crises pour les sujets MELAS
11. Examen moteur pour les sujets avec MELAS ou LHON-Plus
12. Électromyographie et vitesse de conduction nerveuse pour les sujets LHON-Plus
13. Examen ophtalmologique (fundi, champ visuel et acuité visuelle) pour les sujets LHON-Plus
14. Examen de la carte Snellen pour les sujets LHON-Plus

15. Ponction lombaire pour les sujets LHON-Plus pour évaluer les marqueurs du LCR pour la sclérose en plaques :

    • Un groupe spécifique d'anticorps appelé bandes oligoclonales
    • Myéline Basic Proteins (MBP)
    • Niveaux d'IgG
    • Niveaux de protéines inflammatoires
    • Nombre de leucocytes : lymphocytes (cellules B et lymphocytes T), monocytes, macrophages, plasmocytes et granulocytes
    • Ratio CSF ​​/ sérum glucose
16. Écran de fatigue utilisant l’échelle d’impact de fatigue modifiée
17. La qualité de vie (QoL) est évaluée à l'aide du court questionnaire « Neuro-Qualité de vie »
18. Évaluation cognitive à l'aide de la batterie cognitive NIH-Toolbox

19. Biopsie cutanée pour évaluer :

    • Analyse génétique mitochondriale: quantification des niveaux hétéroplasmiques de MELAS et de variantes mitochondriales LHON plus par PCR à longue portée suivie d'un séquençage massivement parallèle réalisé au Baylor Miraca Genetics Laboratories DBA Baylor Genetics, Clinical Diagnostic Laboratory.
    • Analyse enzymatique de la chaîne respiratoire mitochondriale : Quantification de l'activité enzymatique des complexes de phosphorylation oxydative (OXPHOS) par spectrophotométrie réalisée par Baylor Genetics.
    • Tests de condition physique mitochondriale : la condition physique mitochondriale des fibroblastes dermiques dérivés des participants est évaluée en temps réel par des tests mitochondriaux sur cellules vivantes à l'aide des deux analyseurs automatisés de métabolisme cellulaire les plus avancés au monde et du système de normalisation automatisé, Cytation1, d'Agilent Technologies Inc., et les trois tests métaboliques spécialisés suivants d'Agilent :

Test de stress mitochondrial : ce test mesure la ligne de base des fonctions mitochondriales du participant en quantifiant les paramètres bioénergétiques d'OXPHOS. Les enquêteurs utilisent ce test pour surveiller l'efficacité potentielle de l'administration orale de tributyrate de glycérol chez les participants.

Test du taux d'ATP en temps réel : les enquêteurs utilisent ce test pour quantifier la production de taux d'ATP spécifique à la voie à partir de la voie mitochondriale OXPHOS et de la voie glycolytique cytosolique.

Test Agilent Glycolytic Rate : Les enquêteurs utilisent ce test pour évaluer la plasticité métabolique entre les deux principales voies énergétiques, OXPHOS et glycolyse, ainsi que pour corréler individuellement l'activité glycolytique avec l'accumulation de lactate.

Aucun participant n'est inscrit dans la phase d'augmentation de dose sans une interprétation complète des données cliniques de la phase initiale de base. En raison d'un niveau de risque plus élevé pour la sécurité, les participants présentant des complications graves préexistantes, une insuffisance rénale, une arythmie, une pneumonie avec insuffisance respiratoire et/ou une gastroparésie sévère, seront exclus de la progression vers la phase d'augmentation de la dose.

Au cours de la phase d'augmentation de dose de six mois, les enquêteurs détermineront la DMT sûre spécifique au participant en utilisant la toxicologie et les données cliniques décrites ci-dessus.

Les participants reçoivent du tributyrate de glycérol trois fois par jour (tid) distribué par la pharmacie de recherche de l'Hôpital national pour enfants (CNH) située sur le site d'étude (CNH). Pour lancer la phase d'augmentation de la dose, l'investigateur fournit à tous les participants un approvisionnement d'un mois de 100 gélules, chacune contenant 500 mg de tributyrate de glycérol. La dose initiale est de 1 000 mg tid. Au cours de la dernière semaine du mois 1 et des mois suivants, les enquêteurs examinent les données cliniques et biochimiques de chaque participant avant d'augmenter la dose orale de tributyrate de glycérol.

Vous trouverez ci-dessous la description des méthodes d'évaluation de la toxicité limitant la dose (DLT) tout au long de la phase d'augmentation de la dose.

1. Évaluation spécifique à la maladie:

   • Pour les participants atteints de MELAS, il existe deux biomarqueurs mesurables et fiables pour le seuil supérieur spécifique de MELAS de l'effet du médicament expérimental : 1) taux plasmatiques de lactate supérieurs à trois fois les niveaux normaux ; et 2) des taux de glycémie supérieurs à 200 mg/dl (11,1 mM). De plus, la toxicité générale est évaluée chez les participants atteints de MELAS comme décrit dans les critères détaillés ci-dessous, qui sont partagés par tous les participants. En cas de toxicité générale et/ou de seuil supérieur spécifique à MELAS des taux plasmatiques de lactate et de glycémie, les participants au MELAS ne seront pas transmis à la dose suivante prévue de 500 mg tid, mais plutôt retraités à une concentration d'une dose inférieure à la dose. auquel une toxicité de grade 3 est rencontrée.
   • Pour les participants atteints de NOHL-Plus, il n'existe pas de biomarqueurs fiables similaires pour évaluer un tel seuil supérieur. Par conséquent, ces sujets seront étroitement surveillés pour la toxicité générale.

2. Évaluation générale de la toxicité : les enquêteurs cliniques évaluent la toxicité à l'aide de l'échelle de notation Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) version 4.0 3.

   • La toxicité de limitation de dose (DLT) est définie comme l'un des effets indésirables (AE) répertoriés dans la section 5.3.1.11 "Surveillance de la toxicité" est classé sur le CTCAE V4.03. AE est considéré comme éventuellement lié au médicament d'investigation qui se produit à tout moment à partir de la dose initiale de tributyrate de glycérol, en cas de grade 3 ou supérieur, ou d'aggravation du statut de base tel que défini par l'augmentation d'au moins 2 grades, si le grade de base est inférieur à ou égal à 1. Les participants qui développent une toxicité de grade 3 ou plus sont re-traités à une concentration à une dose inférieure à la dose à laquelle une toxicité de grade 3 est rencontrée.
   • En l'absence de DLT ou en cas de toxicité CTCAE de grade 1 ou 2, la dose de tributyrate de glycérol est augmentée jusqu'à la dose prévue suivante de 500 mg tid. Les doses sont augmentées jusqu'à la dose suivante prévue de 500 mg tid chaque mois jusqu'au mois 6 ou avant si le DLT spécifique au participant est atteint sur la base des données de toxicité utilisant l'échelle de notation CTCAE, telle que définie ci-dessus. Si les participants atteignent leur MTD avant le 6e mois de la phase d'augmentation de la dose, ils entrent immédiatement dans la phase clinique à la MTD fixe spécifique au participant, définie comme une concentration d'une dose inférieure à la dose à laquelle une toxicité de grade 3 est rencontrée.

À la fin de la phase d'escalade de dose, une biopsie cutanée sera effectuée sur tous les participants avant le début de la phase clinique à MTD fixe spécifique aux participants. Les fibroblastes dermiques spécifiques aux participants seront dérivés pour déterminer les paramètres bioénergétiques génétiques et mitochondriaux pour chaque participant au début de la phase clinique.

La phase clinique de 12 mois à MTD fixe spécifique au participant commence à la fin de la phase d'augmentation de dose de 6 mois et est divisée en deux périodes de 6 mois. Ce délai de 12 mois est nécessaire pour capturer les symptômes cliniques spécifiques à la maladie, pour recueillir des preuves préliminaires de l'efficacité du tributyrate de glycérol à l'aide de biomarqueurs spécifiques à la maladie et pour évaluer les résultats cliniques possibles démontrant le bénéfice clinique du tributyrate de glycérol.

Au départ, en phase médiane et à la fin de la phase clinique de 12 mois, les participants subiront trois biopsies cutanées pour évaluer l'efficacité potentielle du totalrate de glycérol sur:

1. Paramètres bioénergétiques oxphos
2. les biomarqueurs cibles cliniques et biochimiques.

Tout au long de la phase clinique au MTD fixe, nous mettrons en œuvre la même évaluation de la sécurité pour les DLT que pour la phase d'escalade de dose.

À la fin de la phase clinique de 12 mois à un MTD fixe spécifique aux participants, les enquêteurs déchargeront les participants après avoir effectué une étude de suivi pendant laquelle des événements indésirables non sérieux ou des événements indésirables graves seront enregistrés pour 7 ou 30 jours, respectivement, après le dernier jour de participation à l'étude.

Des gélules contenant du tributyrate de glycérol (500 mg) seront administrées par voie orale à tous les participants trois fois par jour avec un verre de 8 onces d'eau à jeun : matin, midi et soir pendant la phase d'augmentation de dose et la phase clinique à heure fixe. MTD spécifique au sujet de l'étude.

La conformité sera évaluée avec un journal / journal électronique où les participants enregistreront quotidiennement l'heure, la date et le nombre de pilules. Les participants seront invités à ramener toutes les bouteilles de tributyrate de glycérol aux visites ultérieures pour évaluer la conformité. La conformité sera considérée comme satisfaisante avec 80% des doses prévues connectées.

Les participants seront spécifiquement surveillés pour détecter la survenue des événements indésirables (EI) suivants, classés sur la base du CTCAE v4.03 :

• Vertiges
• Syncope
• Troubles de la concentration
• Fatigue
• Fièvre
• Nausée
• Vomissement
• Diarrhée
• Hypoglycémie
• Hyperglycémie
• Acidose lactique Les enquêteurs examineront tout EI en personne lors des visites prévues. Les participants rempliront également une enquête sur leur journal électronique pour faciliter la capture de tout EI.

Un comité du Conseil de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) a été formé et comprend cinq membres indépendants: un médecin métabolique, un neurologue, un bioéthiciste, un essais clinique et un profane en tant que membre non votant. Le comité du DSMB examinera les données de sécurité sur une base continue, se réunira en cas de biannuellement ou ad-hoc si le besoin s'en fait sentir. Cette surveillance supplémentaire fournie par un comité DSMB offre une protection plus approfondie aux participants à l'étude lors de l'essai clinique du panier pour Melas et Lhon-plus.