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조기 진단, 예후 및 신경 퇴행성 장애에 의해 영향을받는 환자의 새로운 바이오 마커로서 순환 바이오 마커에서 단백질 구조 복합체의 발견 및 검증

2025년 3월 17일 업데이트: Teresa Esposito, Neuromed IRCCS
파킨슨 병 (PD), 알츠하이머 병 (AD), 전두측 치매 (FTD) 및 근위 영양 측면 경화증 (ALS)과 같은 신경 퇴행성 장애 (NDDS) 시냅스 기능 장애 및 뉴런 사망에서 중요한 역할을합니다. 바이오 유체의 단백질 구조 복합체는 단백질 응집으로 특징 지어진 NDD에 대한 바이오 마커로서 사용하는 병리학 적 조건을 반영하기 위해 제안되었다. 이 프레임 워크에서, 우리는 다음을 계획 할 계획이다. i) 표준화 된 임상 및 유전학 절차를 사용하여 NDD 및 prodromal 환자 및 건강한 대상의 대규모 코호트를 수집합니다. ii) 바이오 플루드에서 단백질 복합체를 매핑하기 위해 유전체학, 프로테오믹스 및 생물 정보 분석에 기초한 새로운 방법을 적용하고; iii) 신규 한 순환 바이오 마커를 식별하고이를 유전자 프로파일 링 및 질병 내피 세포 타입과 상관시킨다. iv) 인간 뇌 조직 및 도파민 성 배양의 생물학적 특성을 검증한다.

연구 개요

상세 설명

이 프로젝트는 다수성 관찰 연구입니다. 관련된 기관은 다음과 같습니다.

OU1- IRCCS INM NEUROMED OU2 UNIVERITY of Piemonte Orientale이 프로젝트는 IRCCS Neuromed에서 채용 된 친숙하고 산발적 인 사례로부터의 많은 PD 샘플의 가용성을 활용하여 임상 정보, 유전자 데이터를 이미 수집하고 저장했습니다. 전체 연구 코호트에 대한 DNA, 혈청, 혈장 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로서. 유도 된 다 능성 줄기 세포 (IPSC)는 6 명의 PD 환자와 5 명의 건강한 대상체에 대해 이용 가능하다.

운영 단위 (OU1)의 활동은 다음과 같습니다.

  1. 유전학 및 임상 기록에 기초한 NDD 환자의 계층화;
  2. NDD 환자의 CSF 샘플 모집;
  3. NDD 친척의 선택된 코호트 (200 샘플)의 모집, WES 및 생물 정보 분석;
  4. 단백질 구조적 변경, 후보 유전자, 유전자 프로파일 및 규제 된 경로 (OU1/ OU2)를 확인하기위한 생물 정보 학적 분석;
  5. 질병 바이오 마커 (OU1/ OU2)를 확인하기 위해 순환 복합체와 PD 엔도 페노 타입의 상관 관계;
  6. PD (OU1/ OU2)에 대한 초기 바이오 마커를 확인하기위한 RBD 환자 및 PD 친척의 검증;
  7. 인간 뇌 슬라이스에서 단백질 복합체의 검증 및 IPSC- 유래 MDDA 뉴런에서 가장 관련성이 높은 CSF 및 혈장 복합체의 생물학적 활성 분석 (OU1/ OU2).

운영 단위 (OU2)의 활동은 다음과 같습니다.

  1. NDD 환자를위한 CSF 및 혈장 샘플 수집 및 저장;
  2. 유전학 및 임상 기록에 기초한 환자의 계층화 (OU1과 공동으로);
  3. CSF 샘플 (100 샘플)에서 단백질 복합체의 변경을 검출하고;
  4. PD (100 샘플)에 대한 CSF 바이오 마커의 확인 및 검증 (OU1과 공동 작업);
  5. 혈장 샘플에 대한 면역 화학적 또는 표적화 된 분석을 사용하여 복잡한 바이오 마커를 검증하고 (450 샘플);
  6. 잠재적 인 약물 표적성 복합체 (OU1과 공동으로)를 식별하고;
  7. CSF/혈장의 구조적 변화가있는 단백질이 뇌에도 변화가 있는지 여부를 평가하고;
  8. 단백질 구조 정보와 유전학 및 임상 데이터 (OU1과 공동으로)를 상관시킵니다.

연구 유형

관찰

등록 (추정된)

110

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 장소

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

  • 성인
  • 고령자

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

예

샘플링 방법

확률 샘플

연구 인구

이 연구는 총 510 명의 대상체 (140 PD, 150 AD/ALS/FTD, 120 대조군, 돌연변이를 앓고있는 환자 100 명)에 대해 수행 될 것입니다. 이 연구에서는 30 AD 사례, 20 개의 ALS/FTD 사례)가 모집됩니다. 이 연구는 또한 비 염증 및 비 구역 퇴행성 질환에 대한 진단 요법에서 CSF 샘플링을받는 사람들 중에서 선택된 20 명의 대조군 개인의 모집 및 분석을 포함합니다. 연구에 관련된 임상 센터에서 부분적으로 이용할 수있는 검증 코호트는 400 명의 대상체로 구성되어있다 : 100 명의 PD 환자 (UO1), 100 AD/FTD/ALS 환자 (UO2), 100 명의 건강한 NDD 환자의 건강한 가족 구성원이 병원성 돌연변이 및 아직 질병 (UO1) 및 100 명의 대조군 개체 (UO1)를 개발하지 않은 사람.

설명

  • 포함 기준 :
  • PD 환자에 대한 포함 기준.

IRCCS Inm Neuromed의 경우, 환자는 Pozzilli 신경 연구소의 Parkinson 질병 연구 및 치료를 위해 센터와 관련된 환자로부터 모집됩니다. 영향을받는 대상은 1999 년 Gelb 등이 제안한 기준에 따라 선정 될 것입니다. 이것은 4 개의 추기경 징후의 존재, 레보도파의 시험 투여에 대한 반응 및 비정형 징후의 부재에 기초한 매우 실용적인 체계이다.

a) 4 개의 추기경 징후 중 2 개 이상의 존재 (진전, 강성, 서맥, 비대칭 발병) 그 중 하나는 진전이나 브라디키네시아이어야합니다. b) 다음과 같은 비정형 증상의 부재 : i) 조기 자세 불안정성, 동결 현상,인지 적 악화, 환각, 병리학 적 비자발적 움직임, 수직 시선 마비; ii) 2 차 파킨슨증 (초점 병변, 약물, 독성 물질)의 입증 된 원인; c) L-DOPA 또는 Dapamine 작용제의 사용에 대한 문서화 된 반응 (또는 L-DOPA 또는 도파민 작용제에 대한 적절한 치료 시도의 부족).

  • 환자에 대한 포함 기준. 환자는인지 장애 및 치매 센터 (CDCD) SCDU 신경학, Aou Maggiore Della Carità, Novara에서 선택됩니다. AD 환자는 McKhann Criteria (2011)에 따라 가능한 알츠하이머 병의 진단 후에 포함되며 아밀로이드 병증에 대한 양성 바이오 마커 (아밀로이드 트레이서 또는 아밀로이드 뇌척수액 투여 량)에 의해 뒷받침됩니다.
  • FTD/ALS 환자의 포함 기준. UPO의 경우, 환자는 3 차 센터 근 위축성 측면 경화증 -SCDU 신경 과학, Aou Maggiore Della Carità, Novara에서 선택됩니다. 근 위축성 측면 경화증 환자는 EL Escorial 기준 - 개정 (2015)에 따라 진단 후 포함됩니다. 이와 관련하여 실험실에서 지원하는 명확한 진단이있는 환자 만 포함됩니다. FTD 환자의 경우 RASCOVSKY 기준 (2011)에 따라 진단을 통해 위에서 언급 한 두 센터에서 선택됩니다. 이 그룹에서, 진단은 아밀로이드 병증에 대한 음성 바이오 마커 (아밀로이드 트레이서 또는 아밀로이드 뇌척수액 투여 량)에 의해 뒷받침 될 것이다. 동반 ALS 및 FTD 환자의 경우, 강력한 기준 (2017)과 관련된 EL Escorial Criteria (2015)가 사용됩니다.

제외 기준 :

  • PD 환자

    • 기존의 정신 병리학;
    • 다발성 경화증, 근 위축성 측면 경화증, 알츠하이머, 신경 근육 질환, 간질과 같은 신경 퇴행성 신경계 질환;
    • 치매 진단;
  • AD/FTD/ALS 환자

    • 기존의 정신 병리학;
    • 다른 신경 퇴행성 신경계 질환의 이전 진단;
    • 정보에 서명 할 수없는 환자.
  • 통제 수단

    • 기존의 정신 병리학;
    • 파킨슨, 다발성 경화증, 근 위축성 측면 경화증, 알츠하이머, 신경 근육 질환, 간질과 같은 신경 퇴행성 신경계 질환;
    • 치매 진단;
    • 우울증;
    • 불안 완화제, 항우울제, 항 정신병 약, 수면 유발,인지 자극제의 장기간 섭취.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
PD 환자의 운동 증상은 Hoehn 및 Yahr (Hy) 점수로 평가됩니다.
기간: 2 년
Hoehn과 Yahr 척도는 Parkinson의 증상이 어떻게 진행되고 장애 수준을 측정하는 데 사용됩니다. 그것은 1 단계에서 5 단계 : 1 단계 1 단계. 일방적 인 관여, 일반적으로 기능 장애가 최소화되거나 전혀 없다. 2 단계 = 균형 장애가없는 양자 질환; 3 단계 = 경증에서 중등도의 양측 질환; 약간의 자세 불안정성; 육체적으로 독립적입니다. 4 단계 = 심각한 장애; 여전히 걸어 다니거나 도움이되지 않을 수 있습니다. 5 단계 = 휠체어 묶인 휠체어 또는 침대도 도움이되지 않는 한.
2 년
PD 환자의 운동 및 비 운동 증상은 MDS-Updrs로 평가됩니다.
기간: 2 년
MDS-updrs는 네 가지 부분, 즉 I : 일상 생활의 비 모터 경험; II : 데일 리아링의 운동 경험; III : 운동 검사; IV : 운동 합병증. 환자/간병인이 20 개의 질문을 완료합니다
2 년
PD, AD, ALS/FTD 환자의인지 장애의 임상 평가
기간: 2 년

PD 환자는 몬트리올인지 평가 (MOCA) 검사로 평가됩니다. 이것은 의료 서비스 제공자가 기억 상실 또는 기타인지 감소 증상을 가진 사람들을 평가하기 위해 사용하는 테스트입니다. MoCA에는 30 개의 질문이 포함되어 있으며 다양한 유형의인지 또는 사고 능력을 확인합니다. 여기에는 오리엔테이션, 단기 메모리/지연 리콜, 집행 기능/Visuospatial 능력, 시계 드로잉 테스트 .- 언어 장애 평가.

ALS/FTD-인지 장애의 평가 (및 강력한 기준에 따른 분류, 2017); - 언어 장애 평가.

AD 환자 : -인지 장애의 평가 (MMSE, MOCA 테스트, 클럭 테스트);

- 언어 장애 평가.

2 년
ALS/FTD 환자의 임상 평가
기간: 2 년
El Escorial에 따른 임상 분류 - 개정
2 년
변이체/돌연변이의 확인
기간: 2 년

PD 환자 : 다중 희귀의 수 (작은 대립 유전자 빈도, MAF <0.01) PD 유전자에서 해로운 (미스 센스, 비 감각, 프레임 시프트 및 스 플라이 싱) 변이체는 PD 환자 및 관련없는 건강한 대상에서 계산됩니다. 사례 대조 assoiciation 연구는 PD 위험을 평가할 것입니다.

AD, ALS/FTD : 책임있는 유전자의 해로운 변형 (미시, 비 감각, 프레임 시프트 및 스 플라이 싱)이 고려 될 것입니다.

2 년
CSF에서 단백질 복합체의 확인
기간: 2 년
연구에 참여하는 두 임상 센터에서 모집 된 PD/AD/FTD/ALS 환자 및 대조군 대상체의 CSF에 존재하는 단백질 복합체는 크기 배제 크로마토 그래피 (SEC) 및 라벨이없는 단백질 분석에 의해 분석 될 것이다. 복합체는 SEC에 의해 분리되고 분류되고 질량 분석기에 의해 확인되고 정량화 될 것이다. 통계적 분석은 대조군과 비교하여 환자의 존재/부재 또는 상이한 풍부의 단백질 복합체를 식별 할 수있게되며, 따라서 바이오 마커 및 잠재적 치료 표적의 확인.
2 년
관련된 단백질 및 분자 경로의 확인을위한 생물 정보 분석
기간: 2 년
고급 생물 정보학 분석을 통해 다변량 통계 분석 기술 및 기계 학습, 다른 신경 퇴행성 질환에 관여하는 단백질 및 분자 경로가 확인 될 것입니다. 이를 통해 이러한 병리에 대한 지식을 이해하고 개선하고 잠재적 인 치료 또는 진단 목표/경로를 식별 할 수 있습니다.
2 년
혈장에서 단백질 복합체의 검증
기간: 2 년
1 상에서 확인 된 주요 마커 단백질 복합체는 표적화 된 질량 분석법 분석 및 ELISA, 웨스턴 블롯 및 면역 분석과 같은 면역 화학적 기술 분석을 통해 PD/AD/FTD/ALS 환자 및 대조군 대상의 혈장 샘플에서 검증 될 것이다.
2 년
엔도 페노 타입과의 연관성 분석
기간: 2 년
상관 관계 분석은 응집체의 존재가 발병 연령 (AAO), 신경 학적 증상, 비 운동 증상 및 L-DOPA 치료에 대한 반응에 영향을 미치는지 평가하는 것을 목표로 할 것이다. 또한, PD 환자의 유전자 데이터는 변경된 분자 경로를 확인하기 위해 생체 분자 데이터와 통합 될 것이다. ROC 곡선은 테스트의 진단력을 평가하는 데 사용됩니다.
2 년
CSF에서 확인 된 단백질 복합체의 생물학적 영향의 분석은 환자 및 대조군의 IPSC로부터 얻은 MDDA 도파민 성 뉴런의 생존력에 대한 생물학적 영향 분석
기간: 2 년
환자 및 대조군 IPSC 라인은 공개 된 프로토콜을 사용하여 메소 홀릭 도파민 성 뉴런으로 분화 될 것이다. 세포는 환자 CSF로부터 정제 된 단백질 응집체에 노출 될 것이며, 신경 변성에 대한 세포의 취약성이 평가 될 것이다.
2 년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

수사관

  • 수석 연구원: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2025년 2월 4일

기본 완료 (추정된)

2026년 8월 31일

연구 완료 (추정된)

2026년 12월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2025년 1월 27일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2025년 1월 27일

처음 게시됨 (실제)

2025년 3월 25일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2025년 3월 25일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2025년 3월 17일

마지막으로 확인됨

2025년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

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