Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Обнаружение и проверка белковых структурных комплексов в циркулирующих биофлюидах в качестве новых биомаркеров для ранней диагностики, прогноза и терапевтического лечения пациентов, пораженных нейродегенеративными расстройствами

17 марта 2025 г. обновлено: Teresa Esposito, Neuromed IRCCS
Нейродегенеративные расстройства (NDDS), такие как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), лобно -височная деменция (FTD) и амиотрофический боковой склероз (ALS) характеризуются агрегацией и интраклеточным накоплением неверных белков, которые считаются вирты сыграть ключевую роль в синаптической дисфункции и гибели нейронов. Структурные комплексы белков в биофлюидах были предложены для зеркального патологического условия, предполагая их использование в качестве биомаркеров для НДД, характеризующихся агрегацией белка. В этой структуре мы планируем: i) собрать большую когорту пациентов с NDD и продромальных и здоровых субъектов, использующих стандартизированные клинические и генетические процедуры; ii) применить новый метод, основанный на геномике, протеомике и биоинформатическом анализе для картирования белковых комплексов в биофлюидах; iii) идентифицировать новые циркулирующие биомаркеры и соотносить их с генетическим профилированием и эндофенотипами заболеваний и; iv) проверить биологические свойства в тканях головного мозга человека и дофаминергических культурах.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Проект представляет собой многокрентрическое наблюдение. Учреждения вовлечены:

OU1 - IRCCS Inm Neuromed OU2 -University Piemonte Orientale. Проект использует преимущество в наличии большой коллекции образцов PD из знакомых и спорадических случаев, набираемых в IRCCS Neuremed, для которых мы уже собирали и сохранили клиническую информацию, генетические данные также В качестве ДНК, сыворотки, плазмы и мононуклеарных клеток плазмы и периферической крови (PBMC) для всей когорты исследования. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (IPSC) доступны для 6 пациентов с PD и 5 здоровых субъектов.

Действия операционной единицы (OU1):

  1. Стратификация пациентов с НДД на основе генетики и клинических записей;
  2. Набор образцов CSF пациентов с НДД;
  3. Набор, WES и биоинформатический анализ выбранной когорты родственников NDD (200 образцов);
  4. Биоинформатический анализ для идентификации структурных изменений белка, генов -кандидатов, генетических профилей и дерегулированных паттернов (OU1/ OU2);
  5. Корреляция циркулирующего комплекса с Эндофенотипами PD для идентификации биомаркеров заболевания (OU1/ OU2);
  6. Валидация у пациентов с РБД и родственников БП для выявления ранних биомаркеров для БП (OU1/ OU2);
  7. Валидация белковых комплексов в срезах мозга человека и анализ биологической активности наиболее важных CSF и плазматических комплексов в нейронах MDDA, полученных из IPSC (OU1/ OU2).

Действия операционной единицы (OU2):

  1. Сбор и хранение образцов CSF и плазмы для пациентов с NDDS;
  2. Стратификация пациентов на основе генетики и клинических записей (в сотрудничестве с OU1);
  3. Обнаружить изменения в белковых комплексах в образцах CSF (100 образцов);
  4. Идентификация и проверка биомаркеров CSF для PD (100 образцов) (в сотрудничестве с OU1);
  5. Проверить сложные биомаркеры с использованием иммунохимического или целевого анализа на образцах плазмы (450 образцов);
  6. Определить потенциальные целевые комплексы лекарств (в сотрудничестве с OU1);
  7. Оценить, имеют ли белки со структурными изменениями в CSF/плазме и эти изменения в мозге;
  8. Коррелирует структурную информацию белка с генетикой и клиническими данными (в сотрудничестве с OU1).

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

110

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Teresa Esposito, PhD
  • Номер телефона: +39 0865915249
  • Электронная почта: teresa.esposito@igb.cnr.it

Места учебы

  • Италия
      • Pozzilli, Италия, 86077
        • Рекрутинг
        • IRCCS INM Neuromed
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Метод выборки

Вероятностная выборка

Исследуемая популяция

Исследование будет проведено на общей популяции 510 субъектов (140 PD, 150 AD/ALS/FTD, 120 контролей, 100 родственников пациентов, несущих мутации), из них 90 пациентов с клиническим диагнозом нейродегенеративного заболевания (40 случаев PD случая. , 30 случаев нашей эры, 20 случаев ALS/FTD) будут набраны в этом исследовании. Исследование также включает в себя рекрутирование и анализ 20 контрольных лиц, отобранных среди тех, кто будет подвергнут выборке CSF в диагностическом режиме для невоспалительных и не-нейродегенеративных заболеваний. В валидационной когорте, частично уже доступной в клинических центрах, участвующих в исследовании, состоит из 400 субъектов, из которых: 100 пациентов с PD (UO1), 100 пациентов с/FTD/ALS (UO2), 100 здоровых семейных пациентов с НДД. патогенные мутации и у которых еще не развились заболевание (UO1) и 100 контрольных людей (UO1).

Описание

  • Критерии включения:
  • Критерии включения для пациентов с БП.

Для IRCC INM Neuromeed пациенты будут набираются из пациентов, связанных с Центром исследования и лечения болезни Паркинсона в нейроломном институте Поззилли. Пострадавшие субъекты будут выбраны в соответствии с критериями, предложенными Gelb et al. В 1999 году. Это очень прагматическая схема, основанная на наличии четырех кардинальных знаков, ответа на тестовое введение леводопы и отсутствие нетипичных знаков:

А) присутствие не менее 2 из 4 кардинальных знаков (тремор, жесткость, брадикинезия, асимметричное начало), одним из которых должны быть тремор или брадикинезия; Б) отсутствие атипичных симптомов, таких как: i) ранняя постуральная нестабильность, явления замораживания, когнитивное ухудшение, галлюцинации, патологические непроизвольные движения, паралич вертикального взгляда; ii) доказанные причины вторичного паркинсонизма (очаговые поражения, лекарства, токсичные вещества); C) Документированный ответ на использование агонистов L-DOPA или дапамина (или отсутствие адекватной терапевтической попытки с агонистами L-допа или дофамина).

  • Критерии включения форут пациентов. Пациенты будут отобраны в Центре когнитивных расстройств и деменции (CDCD) SCDU неврологии, Aou Maggiore della Carità, Новара. Пациенты с AD будут включены после диагноза вероятной болезни Альцгеймера в соответствии с критериями McKhann (2011) и подтверждается положительными биомаркерами для амилоидопатии (ПЭТ с амилоидным трассером или дозировкой амилоидной спинномозговой жидкости).
  • Критерии включения для пациентов с FTD/ALS. Для IPO пациенты будут отобраны в третичном центре амиотрофического бокового склероза - неврология SCDU, Aou Maggiore Della Carità, Новара. Пациенты с амиотрофическим боковым склерозом будут включены после диагноза в соответствии с критериями Эль -эскариального - пересмотрены (2015): в этом отношении будут включены только пациенты с определенным или вероятным диагнозом, поддерживаемым лабораторией. Для пациентов с FTD они будут выбраны в обоих центрах, упомянутых выше, с диагнозом в соответствии с критериями Расковского (2011). В этой группе диагноз будет подтвержден отрицательными биомаркерами для амилоидопатии (ПЭТ с амилоидным трассером или дозировкой амилоидной спинномозговой жидкости). Для пациентов с сопутствующими AL и FTD будут использоваться критерии El Escorial (2015), связанные с сильными критериями (2017).

Критерии исключения:

  • ПД пациентов

    • ранее существовавшие психиатрические патологии;
    • Нейродегенеративные неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, нервно -мышечные заболевания, эпилепсия;
    • Диагноз деменции;

  • AD/FTD/пациенты с ALS

    • ранее существовавшие психиатрические патологии;
    • предыдущий диагноз других нейродегенеративных неврологических заболеваний;
    • Пациенты не могут подписать информированное согласие.

  • Управление

    • ранее существовавшие психиатрические патологии;
    • Нейродегенеративные неврологические заболевания, такие как Паркинсон, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, нервно -мышечные заболевания, эпилепсия;
    • Диагноз деменции;
    • депрессия;
    • Длительное потребление анксиолитических, антидепрессантов, антипсихотических, индуцирующих сна, когнитивных стимуляторных препаратов.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Моторные симптомы пациентов с БП будут оценены с помощью оценки HOEHN и YAHR (HY)
Временное ограничение: 2 года
Шкала HOEHN и YAHR будет использоваться для измерения того, как прогрессируют симптомы Паркинсона и уровень инвалидности. Itincludes Стадии с 1 по 5: стадия 1. Одностороннее участие только, обычно с минимальными или отсутствующими функциональными нарушениями; Стадия 2 = двусторонняя болезнь, без нарушения баланса; Стадия 3 = от легкой до умеренной двусторонней болезни; некоторая постуральная нестабильность; физически независимый. Стадия 4 = тяжелая инвалидность; Все еще в состоянии ходить или стоять без посторонней помощи. Стадия 5 = привязанна инвалидные коляски или прикованная к постели, если не помог.
2 года
Моторные и не моторные симптомы пациентов с БП будут оцениваться с помощью MDS-UPDRS
Временное ограничение: 2 года
MDS-Updrs имеет четыре части, а именно: не моторный опыт повседневной жизни; II: моторные переживания далилирования; III: моторное обследование; IV: Моторные осложнения. Двадцать вопросов заполняются пациентом/опекуном
2 года
Клиническая оценка когнитивных нарушений пациентов с PD, AD, ALS/FTD
Временное ограничение: 2 года

Пациенты с БП будут оцениваться с помощью теста на когнитивную оценку Монреаля (MOCA). Это тест, используемый поставщиками медицинских услуг для оценки людей с потерей памяти или другими симптомами снижения когнитивных средств. MOCA содержит 30 вопросов и проверяет различные типы когнитивных или мыслительных способностей. К ним относятся: Ориентация, кратковременная память/отсроченное отзыв, исполнительная функция/визуально-пространственная способность, тест на рисунку часов .- Оценка языковых расстройств.

ALS/FTD - оценка когнитивных расстройств (и классификация в соответствии с сильными критериями, 2017); - Оценка языковых расстройств.

Пациенты с БА: - Оценка когнитивных расстройств (MMSE, тест MOCA, часовой тест);

- Оценка языковых расстройств.
2 года
Клиническая оценка пациентов с БАС/FTD
Временное ограничение: 2 года
Клиническая классификация по данным EL Escorior - пересмотрено
2 года
Идентификация вариантов/мутаций
Временное ограничение: 2 года

Пациенты с БП: количество нескольких редких (небольшая частота аллелей, маф <0,01) Варианты вредных (миссенс, не смысл, фрейм -съемка и сплайсинг) в генах PD будут учитываться у пациентов с БП и не связанными с здоровыми субъектами. Исследование Asoiciation Case-Control будет оценивать риск БП.

AD, ALS/FTD: вредные варианты (Missense, Non Sense, FrameShift и сплайсинг) в ответственных генах будут рассмотрены.
2 года
Идентификация белковых комплексов в CSF
Временное ограничение: 2 года
Белковые комплексы, присутствующие в CSF пациентов с PD/AD/FTD/ALS, и контрольные субъекты, рекрутированные в двух клинических центрах, участвующих в исследовании, будут анализироваться с помощью хроматографии исключения по размеру (SEC) и протеомного анализа без меток. Комплексы будут разделены и фракционированы с помощью SEC и идентифицированы и количественно определены масс -спектрометрами. Статистический анализ позволит идентифицировать присутствие/отсутствие или различную изобилие белковых комплексов у пациентов по сравнению с контрольной группой и, следовательно, идентификация биомаркеров и потенциальных терапевтических мишеней.
2 года
Биоинформатический анализ для идентификации белков и вовлеченных молекулярных путей
Временное ограничение: 2 года
Благодаря расширенному анализу биоинформатики методы многомерного статистического анализа и машинное обучение, белки и молекулярные пути, участвующие в различных нейродегенеративных заболеваниях, и их развитие будет идентифицировано. Это позволит нам понять и улучшить знания этих патологий и выявить потенциальные терапевтические или диагностические цели/пути.
2 года
Валидация белковых комплексов в плазме
Временное ограничение: 2 года
Ключевые маркерные белковые комплексы, идентифицированные на фазе 1, будут подтверждены в образцах плазмы у пациентов с PD/AD/FTD/ALS и контрольных субъектов посредством целевого анализа масс -спектрометрии и с помощью иммунохимического технического анализа, таких как ELISA, вестерн -блоттинга и иммуноанализа.
2 года
Анализ ассоциации с эндофенотипами
Временное ограничение: 2 года
Корреляционный анализ будет направлен на оценку того, влияет ли присутствие агрегатов на возраст начала (AAO), неврологические симптомы, немоторные симптомы, а также ответ на лечение L-DOPA. Кроме того, генетические данные пациентов с БП будут интегрированы с биомолекулярными данными для выявления измененных молекулярных путей. Кривые ROC будут использоваться для оценки диагностической силы теста.
2 года
Анализ биологического воздействия белковых комплексов, выявленных в CSF на жизнеспособность дофаминергических нейронов MDDA, полученных из IPSC пациентов и контролей
Временное ограничение: 2 года
Пациенты и контрольные линии IPSC будут дифференцированы в мезодиокфалические дофаминергические нейроны с использованием опубликованных протоколов. Клетки будут подвергаться воздействию белковых агрегатов, очищенных от CSF пациента, и будет оценена уязвимость клеток к нейродегенерации.
2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Neuromed IRCCS

Соавторы

Università del Piemonte Orientale AOU Maggiore della Carità - Novara

Следователи

  • Главный следователь: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

4 февраля 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 августа 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 января 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 января 2025 г.

Первый опубликованный (Действительный)

25 марта 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 марта 2025 г.

Последняя проверка

1 марта 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PNRR-MCNT2-2023-12377375

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться