Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Odkrycie i walidacja kompleksów strukturalnych białkowych w krążących biofluidach jako nowych biomarkerów do wczesnej diagnozy, prognozy i leczenia terapeutycznego pacjentów dotkniętych zaburzeniami neurodegeneracyjnymi

17 marca 2025 zaktualizowane przez: Teresa Esposito, Neuromed IRCCS
Zaburzenia neurodegeneracyjne (NDDS), takie jak choroba Parkinsona (PD), choroba Alzheimera (AD), otępienie czołowo -skroniowe (FTD) i stwardnienie amyotroficzne boczne (ALS) charakteryzują się agregacją i wewnątrzkomórkową akumulacją białek, które są wierzące Aby odegrać kluczową rolę w dysfunkcji synaptycznej i śmierci neuronalnej. Zaproponowano kompleksy strukturalne białek w biofluidach w celu odzwierciedlenia warunków patologicznych sugerujących ich zastosowanie jako biomarkerów dla NDD charakteryzujących się agregacją białka. W tych ramach planujemy: i) zebrać dużą grupę pacjentów z NDD i Prodromal oraz zdrowych osób przy użyciu znormalizowanych procedur klinicznych i genetycznych; ii) zastosuj nową metodę opartą na analizie genomiki, proteomiki i bioinformatycznej do mapowania kompleksów białkowych w biofluidach; iii) Zidentyfikuj nowe krążące biomarkery i koreluj je z profilami genetycznymi i endofenotypami chorobowymi oraz; iv) potwierdzić właściwości biologiczne w ludzkich tkankach mózgowych i kulturach dopaminergicznych.

Przegląd badań

Szczegółowy opis

Projekt jest wielokrogim badaniem obserwacyjnym. Zaangażowane instytucje to:

OU1 - IRCCS INM Neuromed OU2 -University of Piemonte Orientele Projekt wykorzystuje dostępność dużego zbioru próbek PD ze znanych i sporadycznych przypadków, rekrutowanych w IRCCS Neuromed, dla których już zebraliśmy i przechowyliśmy informacje kliniczne, dane genetyczne Jako DNA, surowica, osocza i jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) dla całej grupy badań. Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (IPSC) są dostępne dla 6 pacjentów z PD i 5 zdrowych osób.

Działania jednostki operacyjnej (OU1) to:

  1. Stratyfikacja pacjentów z NDD na podstawie genetyki i zapisów klinicznych;
  2. Rekrutacja próbki CSF pacjentów z NDD;
  3. Rekrutacja, WES i bioinformatyczna analiza wybranej kohorty krewnych NDD (200 próbek);
  4. Analiza bioinformatyczna w celu zidentyfikowania zmian strukturalnych białka, genów kandydujących, profili genetycznych i deregulacji ścieżki (OU1/ OU2);
  5. Korelacja kompleksu krążącego z endofenotypami PD w celu zidentyfikowania biomarkerów chorób (OU1/ OU2);
  6. Walidacja u pacjentów z RBD i krewnych PD w celu zidentyfikowania wczesnych biomarkerów dla PD (OU1/ OU2);
  7. Walidacja kompleksów białkowych w ludzkich plastrach mózgu i analiza aktywności biologicznej najbardziej odpowiednich kompleksów CSF i plazmatycznych w neuronach MDDA pochodzących z IPSC (OU1/ OU2).

Działania jednostki operacyjnej (OU2) to:

  1. CSF i pobieranie i przechowywanie próbek w osoczu u pacjentów z NDDS;
  2. Stratyfikacja pacjentów na podstawie genetyki i zapisów klinicznych (we współpracy z OU1);
  3. Wykryć zmiany w kompleksach białkowych w próbkach CSF (100 próbek);
  4. Identyfikacja i walidacja biomarkerów CSF dla PD (100 próbek) (we współpracy z OU1);
  5. Sprawdzaj złożone biomarkery za pomocą analizy immunochemicznej lub ukierunkowanej próbek osocza (450 próbek);
  6. Zidentyfikuj potencjalne kompleksy ukierunkowane na leki (we współpracy z OU1);
  7. Oceń, czy białka ze zmianami strukturalnymi w CSF/w osoczu mają również te zmiany w mózgu;
  8. Koreluj informacje strukturalne białka z genetyką i danymi klinicznymi (we współpracy z OU1).

Typ studiów

Obserwacyjny

Zapisy (Szacowany)

110

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Tak

Metoda próbkowania

Próbka prawdopodobieństwa

Badana populacja

Badanie zostanie przeprowadzone w całkowitej populacji 510 osób (140 PD, 150 AL/ALS/FTD, 120 kontroli, 100 krewnych pacjentów niosących mutacje), z nich 90 pacjentów z kliniczną diagnozą choroby neurodeneratywnej (40 przypadków PD (40 przypadków PD (40 PD , 30 przypadków AD, 20 przypadków ALS/FTD) zostanie rekrutowanych w tym badaniu. Badanie obejmuje również rekrutację i analizę 20 osób kontrolnych wybranych wśród osób, które będą poddawane próbkowaniu CSF w schemacie diagnostycznym chorób nieinamalnych i nieneurodegeneracyjnych. Kohorta walidacyjna, częściowo już dostępna w centrach klinicznych zaangażowanych w badanie, składa się z 400 osób: 100 pacjentów z PD (UO1), 100 AD/FTD/ALS (UO2), 100 zdrowych członków rodziny pacjentów z NDD niosącymi pacjentów z NDD niosącymi Mutacje patogenne i które jeszcze nie rozwinęły choroby (UO1) i 100 osób kontrolnych (UO1).

Opis

  • Kryteria włączenia:
  • Kryteria włączenia pacjentów z PD.

W przypadku IRCC INM Neuromed pacjenci będą rekrutowani z pacjentów związanych z Centrum Badania i Leczenia choroby Parkinsona w Neuromed Institute of Pozzilli. Dotknięte osoby zostaną wybrani zgodnie z kryteriami zaproponowanymi przez Gelb i in. W 1999 r. Jest to bardzo pragmatyczny schemat oparty na obecności czterech znaków kardynalnych, odpowiedzi na testowe podanie Levodopy i brak atypowych znaków:

A) Obecność co najmniej 2 z 4 głównych znaków (drżenie, sztywność, bradykinezja, asymetryczny początek), z których jedna musi być drżenie lub bradykineza; B) brak nietypowych objawów, takich jak: i) wczesna niestabilność postawy, zjawiska zamrażania, pogorszenie poznawcze, halucynacje, patologiczne ruchy mimowolne, paraliż spojrzenia pionowego; ii) sprawdzone przyczyny wtórnego parkinsonizmu (zmiany ogniskowe, leki, substancje toksyczne); C) Udokumentowana odpowiedź na zastosowanie agonistów L-DOPA lub dapaminy (lub brak odpowiedniej próby terapeutycznej z agonistami L-Dopa lub dopaminy).

  • Kryteria włączenia do przodu pacjentów. Pacjenci zostaną wybrani w centrum zaburzeń poznawczych i demencji (CDCD) Neurology SCDU, Aou Maggiore Della Carità, Novara. Pacjenci z AD zostaną uwzględnione po zdiagnozowaniu prawdopodobnej choroby Alzheimera zgodnie z kryteriami McKhanna (2011) i wspierani przez pozytywne biomarkery do amyloidopatii (PET z tracer amyloidową lub dawkowanie płynu mózgowo -rdzeniowego).
  • Kryteria włączenia dla pacjentów z FTD/ALS. W przypadku UPO pacjenci zostaną wybrani w ośrodku trzeciorzędowego stwardnienia zanikowego bocznego - SCDU Neurology, Aou Maggiore Della Carità, Novara. Pacjenci ze stwardnieniem brzucha amiotroficznego zostaną uwzględnione po diagnozie zgodnie z kryteriami El Escorial - zmienionymi (2015): pod tym względem uwzględnione zostaną tylko pacjenci z określoną lub prawdopodobną diagnozą popartą przez laboratorium. W przypadku pacjentów z FTD zostaną wybrane w obu ośrodkach wymienionych powyżej z diagnozą zgodnie z kryteriami Rascovsky'ego (2011). W tej grupie diagnoza będzie poparta przez negatywne biomarkery amyloidopatii (PET z znacznikiem amyloidowym lub dawką płynu mózgowo -mózgowego). W przypadku pacjentów z towarzyszącym ALS i FTD zastosowane zostaną kryteria El Escorial (2015) związane z silnymi kryteriami (2017).

Kryteria wykluczenia:

  • Pacjenci z PD

    • wcześniej istniejące patologie psychiatryczne;
    • Neurodegeneracyjne choroby neurologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, Alzheimer, choroby neuromięśniowe, padaczka;
    • diagnoza demencji;
  • Pacjenci z AD/FTD/ALS

    • wcześniej istniejące patologie psychiatryczne;
    • Wcześniejsza diagnoza innych neurodegeneracyjnych chorób neurologicznych;
    • Pacjenci niezdolni do podpisania świadomej zgody.
  • STEROWNICA

    • wcześniej istniejące patologie psychiatryczne;
    • Neurodegeneracyjne choroby neurologiczne, takie jak Parkinsona, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, Alzheimer, choroby nerwowo -mięśniowe, padaczka;
    • diagnoza demencji;
    • depresja;
    • Długotrwałe spożycie przeciwlękowych, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, indukujących sen, poznawczych stymulantów.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Objawy ruchowe pacjentów z PD zostaną ocenione za pomocą wyniku Hoehn i Yahr (HY)
Ramy czasowe: 2 lata
Skala Hoehn i Yahr zostanie wykorzystana do pomiaru postępów objawów Parkinsona i poziomu niepełnosprawności. Itincludes etapy od 1 do 5: etap 1. Tylko jednostronne zaangażowanie, zwykle z minimalnym lub bez upośledzenia funkcjonalnego; Stopień 2 = choroba dwustronna, bez upośledzenia równowagi; Stopień 3 = łagodna do umiarkowanej choroby obustronnej; pewna niestabilność postawy; niezależne fizycznie. Etap 4 = ciężka niepełnosprawność; Wciąż jest w stanie spacerować lub stać bez asystii. Etap 5 = związany z wózkiem inwalidzkim lub przykuty do łóżka, chyba że jest wspomagany.
2 lata
Objawy motoryczne i nie ruchowe pacjentów z PD będą oceniane za pomocą MDS-UPDRS
Ramy czasowe: 2 lata
MDS-UPDRS ma cztery części, a mianowicie, I: Doświadczenia nie-motoryczne codziennego życia; II: Doświadczenia motoryczne Dailyliving; III: Badanie motoryczne; IV: Komplikacje motoryczne. Dwadzieścia pytań jest wypełnione przez pacjenta/opiekuna
2 lata
Ocena kliniczna zaburzeń poznawczych pacjentów z PD, AD, ALS/FTD
Ramy czasowe: 2 lata

Pacjenci z PD zostaną oceniani za pomocą testu oceny poznawczej Montrealu (MOCA). Jest to test stosowany przez pracowników służby zdrowia w celu oceny osób z utratą pamięci lub innymi objawami pogorszenia poznawczego. MOCA zawiera 30 pytań i sprawdza różne rodzaje zdolności poznawczych lub myślenia. Należą do nich: Orientacja, pamięć krótkotrwała/opóźnione przywołanie, funkcja wykonawcza/zdolność wizualno-przestrzenna, test rysowania zegara .- Ocena zaburzeń języka.

ALS/FTD - Ocena zaburzeń poznawczych (i klasyfikacja zgodnie z mocnymi kryteriami, 2017); - Ocena zaburzeń języka.

Pacjenci z AD: - Ocena zaburzeń poznawczych (MMSE, MOCA Test, test zegara);

- Ocena zaburzeń języka.

2 lata
Ocena kliniczna pacjentów z ALS/FTD
Ramy czasowe: 2 lata
Klasyfikacja kliniczna według El Escorial - zmieniona
2 lata
Identyfikacja wariantów/mutacji
Ramy czasowe: 2 lata

Pacjenci z PD: liczba wielu rzadkich (niewielka częstotliwość alleli, MAF <0,01) Szkodliwe (missense, bez zmysłów, przesunięcie ramek i splicing) warianty genów PD zostaną policzone u pacjentów z PD i niezwiązanych zdrowych osób. Badanie związane z kontrolą przypadków oceni ryzyko PD.

ALS, ALS/FTD: Uwzględniono szkodliwe warianty (missense, bez zmysłów, przesunięcie ramki i splicing) w odpowiedzialnych genach.

2 lata
Identyfikacja kompleksów białkowych w CSF
Ramy czasowe: 2 lata
Kompleksy białkowe obecne w CSF pacjentów z PD/AD/FTD/ALS i osoby kontrolne rekrutowane w dwóch ośrodkach klinicznych uczestniczących w badaniu zostaną przeanalizowane metodą chromatografii wykluczenia wielkości (SEC) i przez analizę proteomiczną bez etykiet. Kompleksy zostaną oddzielone i frakcjonowane przez SEC oraz zidentyfikowane i określone ilościowo przez spektrometry masowe. Analiza statystyczna pozwoli na zidentyfikowanie obecności/nieobecności lub różnej liczebności kompleksów białkowych u pacjentów w porównaniu z kontrolą, a tym samym identyfikację biomarkerów i potencjalnych celów terapeutycznych.
2 lata
Analiza bioinformatyczna identyfikacji białek i szlaków molekularnych
Ramy czasowe: 2 lata
Poprzez zaawansowaną analizę bioinformatyki, zidentyfikowane zostaną wielowymiarowe techniki analizy statystycznej i uczenie maszynowe, białka i szlaki molekularne zaangażowane w różne choroby neurodegeneracyjne i ich rozwój. Pozwoli nam to zrozumieć i poprawić wiedzę o tych patologiach oraz zidentyfikować potencjalne cele/ścieżki terapeutyczne lub diagnostyczne.
2 lata
Walidacja kompleksów białkowych w osoczu
Ramy czasowe: 2 lata
Kluczowe kompleksy białkowe markera zidentyfikowane w fazie 1 zostaną zatwierdzone w próbkach osocza z pacjentów z PD/AD/FTD/ALS i kontrolujących osobników poprzez ukierunkowane analizy spektrometrii masowej oraz poprzez analizy techniczne immunochemiczne, takie jak ELISA, Western blot i immunoassays.
2 lata
Analiza asocjacji z endofenotypami
Ramy czasowe: 2 lata
Analizy korelacji będą miały na celu ocenę, czy obecność agregatora wpływa na wiek początku (AAO), objawy neurologiczne, objawy niemotoryczne, a także odpowiedź na leczenie L-DOPA. Ponadto dane genetyczne pacjentów z PD zostaną zintegrowane z danymi biomolekularnymi w celu zidentyfikowania zmienionych szlaków molekularnych. Krzywe ROC zostaną wykorzystane do oceny mocy diagnostycznej testu.
2 lata
Analiza biologicznego wpływu kompleksów białkowych zidentyfikowanych w CSF na żywotność neuronów dopaminergicznych MDDA uzyskanych od IPSC pacjentów i kontroli
Ramy czasowe: 2 lata
Linie pacjenta i kontroli IPSC zostaną zróżnicowane w mezodiencefaliczne neurony dopaminergiczne przy użyciu opublikowanych protokołów. Komórki będą narażone na agregaty białkowe oczyszczone z CSF pacjenta, a podatność komórek na neurodegenerację zostanie oceniona.
2 lata

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Śledczy

  • Główny śledczy: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

4 lutego 2025

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

31 sierpnia 2026

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 grudnia 2026

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

27 stycznia 2025

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

27 stycznia 2025

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

25 marca 2025

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

25 marca 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

17 marca 2025

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Choroba Parkinsona

Subskrybuj