Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Entdeckung und Validierung von Proteinstrukturkomplexen in zirkulierenden Biofluiden als neue Biomarker für die frühe Diagnose, Prognose und therapeutisches Management von Patienten, die von neurodegenerativen Störungen betroffen sind

17. März 2025 aktualisiert von: Teresa Esposito, Neuromed IRCCS
Neurodegenerative Erkrankungen (NDDs) wie Parkinsons Disease (PD), Alzheimers Disease (AD), Frontotemporale Demenz (FTD) und amyotrophe laterale Sklerose (ALS) sind durch Aggregation und intrazelluläre Ansammlung von fehl gefalteten Proteinen charakterisiert, die, die ausgewachsen sind,, die erwund Eine Schlüsselrolle bei synaptischer Dysfunktion und neuronalem Tod spielen. Proteinstrukturkomplexe in Biofluiden wurden zu pathologischen Erkrankungen vorgeschlagen, die auf ihre Verwendung als Biomarker für NDDs hinweisen, die durch Proteinaggregation gekennzeichnet sind. In diesem Rahmen planen wir: i) eine große Kohorte von NDD- und Prodromalpatienten und gesunden Probanden mit standardisierten klinischen und Genetikverfahren zu sammeln. ii) eine neue Methode anwenden, die auf Genomik-, Proteomik- und bioinformatischen Analyse basiert, um Proteinkomplexe in Biofluiden zu kartieren; iii) neue zirkulierende Biomarker identifizieren und sie mit genetischen Profilerstellung und Krankheitsendophenotypen korrelieren, und; iv) Validieren der biologischen Eigenschaften in menschlichen Hirngewebe und dopaminergen Kulturen.

Studienübersicht

Detaillierte Beschreibung

Das Projekt ist eine multikrentische Beobachtungsstudie. Die beteiligten Institutionen sind:

OU1 - IRCCS INM Neuromed Ou2 -Universität von PiONEmte Orientale Das Projekt nutzt die Verfügbarkeit einer großen Sammlung von PD als DNA-, Serum-, Plasma- und periphere Blutmononuklearzellen (PBMCs) für die gesamte Studienkohorte. Induzierte pluripotente Stammzellen (IPSC) sind für 6 PD -Patienten und 5 gesunde Probanden verfügbar.

Die Aktivitäten der Betriebseinheit (OU1) sind:

  1. Stratifizierung von NDD -Patienten basierend auf Genetik und klinischen Aufzeichnungen;
  2. Rekrutierung der CSF -Stichprobe von NDD -Patienten;
  3. Rekrutierung, WES und bioinformatische Analyse einer ausgewählten Kohorte von NDD -Verwandten (200 Proben);
  4. Bioinformatische Analyse zur Identifizierung von Proteinstrukturveränderungen, Kandidatengenen, genetischen Profilen und deregulierten Pfingen (OU1/ OU2);
  5. Korrelation des zirkulierenden Komplexes mit PD -Endophenotypen zur Identifizierung von Krankheitsbiomarkern (OU1/ OU2);
  6. Validierung bei RBD -Patienten und PD -Verwandten zur Identifizierung früher Biomarker für PD (OU1/ OU2);
  7. Validierung der Proteinkomplexe in menschlichen Hirnschnitten und Analyse der biologischen Aktivität der relevantesten CSF- und plasmatischen Komplexe in von IPSC abgeleiteten MDDA-Neuronen (OU1/ OU2).

Die Aktivitäten der Betriebseinheit (OU2) sind:

  1. CSF- und Plasma -Probenerfassung und -speicher für Patienten mit NDDs;
  2. Schichtung von Patienten basierend auf Genetik und klinischen Aufzeichnungen (in Zusammenarbeit mit OU1);
  3. Veränderungen in Proteinkomplexen in CSF -Proben (100 Proben) nachweisen;
  4. Identifizierung und Validierung von CSF -Biomarkern für PD (100 Proben) (in Zusammenarbeit mit OU1);
  5. Validieren komplexe Biomarker unter Verwendung einer immunochemischen oder gezielten Analyse auf Plasmaproben (450 Proben);
  6. Identifizieren Sie potenzielle drogenzielbare Komplexe (in Zusammenarbeit mit OU1);
  7. Bewerten Sie, ob Proteine ​​mit strukturellen Veränderungen im CSF/Plasma auch diese Veränderungen im Gehirn haben.
  8. Korrelate Proteinstrukturinformationen mit Genetik und klinischen Daten (in Zusammenarbeit mit OU1).

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

110

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Probenahmeverfahren

Wahrscheinlichkeitsstichprobe

Studienpopulation

Die Studie wird an einer Gesamtpopulation von 510 Probanden (140 PD, 150 AD/ALS/FTD, 120 Kontrollpersonen, 100 Verwandten von Patienten, die Mutationen tragen), von diesen 90 Patienten mit einer klinischen Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen (40 PD -Fälle) durchgeführt , 30 n. Chr., 20 ALS/FTD -Fälle) werden in dieser Studie rekrutiert. Die Studie umfasst auch die Rekrutierung und Analyse von 20 Kontrollpersonen, die zwischen denjenigen ausgewählt wurden, die sich einer CSF-Probenahme in einem diagnostischen Regime für nicht entzündungshemmende und nicht neurodegenerative Erkrankungen unterziehen. Die Validierungskohorte, die teilweise bereits in den in der Studie beteiligten klinischen Zentren erhältlich ist, besteht aus 400 Probanden: 100 PD -Patienten (UO1), 100 AD/FTD/ALS -Patienten (UO2), 100 gesunde Familienmitglieder von NDD -Patienten mit sich pathogene Mutationen und die die Krankheit (UO1) und 100 Personen (UO1) noch nicht entwickelt haben.

Beschreibung

  • Einschlusskriterien:
  • Einschlusskriterien für PD -Patienten.

Für die IRCCS INM Neuromed werden die Patienten aus denjenigen rekrutiert, die dem Zentrum für die Studie und Behandlung der Parkinson -Krankheit des Neuromed Institute of Pozzilli verbunden sind. Die betroffenen Probanden werden gemäß den von Gelb et al. 1999 vorgeschlagenen Kriterien ausgewählt. Dies ist ein sehr pragmatisches Schema, das auf dem Vorhandensein von vier Kardinalzeichen, der Reaktion auf eine Testverabreichung von Levodopa und das Fehlen atypischer Anzeichen basiert:

A) Vorhandensein von mindestens 2 der 4 Kardinalzeichen (Tremor, Starrheit, Bradykinesie, asymmetrischer Beginn), von denen eines Tremors oder Bradykinesie sein muss; B) Fehlen atypischer Symptome wie: i) frühe Haltungsinstabilität, Gefrierphänomene, kognitive Verschlechterung, Halluzinationen, pathologische unwillkürliche Bewegungen, vertikale Blicklähmung; ii) nachgewiesene Ursachen für sekundäres Parkinsonismus (fokale Läsionen, Arzneimittel, toxische Substanzen); C) Dokumentierte Reaktion auf die Verwendung von L-DOPA- oder Dapamin-Agonisten (oder fehlte eines angemessenen therapeutischen Versuchs mit L-Dopa oder Dopaminagonisten).

  • Einschlusskriterien für Patienten. Die Patienten werden im Zentrum für kognitive Erkrankungen und Demenz (CDCD) SCDU Neurology, Aou Maggiore della carità, Novara, ausgewählt. Patienten mit AD werden nach der Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer -Krankheit gemäß den MCKHANN -Kriterien (2011) einbezogen und durch positive Biomarker für Amyloidopathie (PET mit Amyloid -Tracer oder Amyloid -Cerebrospinalflüssigkeitsdosis) unterstützt.
  • Einschlusskriterien für FTD/ALS -Patienten. Für UPO werden die Patienten im tertiären Zentrum amyotropher Lateralsklerose - SCDU -Neurologie, aou Maggiore della carità, Novara, ausgewählt. Patienten mit amyotropher lateraler Sklerose werden nach einer Diagnose gemäß den EL -Escorial -Kriterien - überarbeitet (2015) einbezogen: In dieser Hinsicht werden nur Patienten mit einer bestimmten oder wahrscheinlichen Diagnose, die vom Labor unterstützt wird, einbezogen. Für Patienten mit FTD werden sie in beiden oben genannten Zentren mit einer Diagnose gemäß den Rascovsky -Kriterien (2011) ausgewählt. In dieser Gruppe wird die Diagnose durch negative Biomarker für Amyloidopathie (PET mit Amyloid -Tracer oder Amyloid -Cerebrospinalflüssigkeitsdosis) gestützt. Bei Patienten mit gleichzeitiger ALS und FTD werden die mit den starken Kriterien (2017) verbundenen El Escorial -Kriterien (2015) verwendet.

Ausschlusskriterien:

  • PD -Patienten

    • bereits bestehende psychiatrische Pathologien;
    • Neurodegenerative neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer, neuromuskuläre Erkrankungen, Epilepsie;
    • Diagnose von Demenz;
  • AD/FTD/ALS -Patienten

    • bereits bestehende psychiatrische Pathologien;
    • frühere Diagnose anderer neurodegenerativer neurologischer Erkrankungen;
    • Patienten, die keine Einverständniserklärung unterschreiben können.
  • Kontrollen

    • bereits bestehende psychiatrische Pathologien;
    • Neurodegenerative neurologische Erkrankungen wie Parkinson, Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer, neuromuskuläre Erkrankungen, Epilepsie;
    • Diagnose von Demenz;
    • Depression;
    • verlängerte Aufnahme von anxiolytischen, antidepressiven, antipsychotischen, schlafinduzierenden, kognitiven Stimulanzien.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Motorische Symptome von PD -Patienten werden mit Hoehn- und Yahr (HYR (HY) -Store bewertet
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Skala von Hoehn und Yahr wird verwendet, um zu messen, wie die Symptome von Parkinson und die Behinderung des Behinderung fortschreiten. ITIncludes Stadien 1 bis 5: Stufe 1. Einseitige Beteiligung nur mit minimaler oder nicht funktioneller Beeinträchtigung; Stadium 2 = bilaterale Erkrankung ohne Beeinträchtigung des Gleichgewichts; Stadium 3 = leichte bis mittelschwere bilaterale Erkrankung; einige Haltungsinstabilität; physisch unabhängig. Stufe 4 = schwere Behinderung; Immer noch in der Lage, zu laufen oder nicht unterstützt zu stehen. Stufe 5 = Rollstuhlgebunden oder bettlägerig, sofern nicht unterstützt.
2 Jahre
Motorische und nicht motorische Symptome von PD-Patienten werden mit mds-updrs untersucht
Zeitfenster: 2 Jahre
Die MDS-UpDRs haben vier Teile, nämlich, nämlich ich: Nicht-motorische Erfahrungen des täglichen Lebens; II: motorische Erlebnisse von Dailyliving; III: Motorprüfung; IV: Motorkomplikationen. Zwanzig Fragen werden vom Patienten/Pflegeperson gestellt
2 Jahre
Klinische Bewertung der kognitiven Beeinträchtigung von PD, AD, ALS/FTD -Patienten
Zeitfenster: 2 Jahre

PD -Patienten werden mit dem MOCA -Test (Montreal Cognitive Assessment) bewertet. Dies ist ein Test, der von Gesundheitsdienstleistern zur Bewertung von Menschen mit Gedächtnisverlust oder anderen Symptomen eines kognitiven Rückgangs verwendet wird. Das MOCA enthält 30 Fragen und überprüft verschiedene Arten von kognitiven oder Denkfähigkeiten. Dazu gehören: Orientierung, Kurzzeitgedächtnis/verzögerter Rückruf, Exekutivfunktion/visuelle Fähigkeit, Taktentest.- Bewertung von Spracherkrankungen.

ALS/FTD - Bewertung kognitiver Störungen (und Klassifizierung nach starken Kriterien, 2017); - Bewertung von Spracherkrankungen.

AD -Patienten: - Bewertung kognitiver Störungen (MMSE, MOCA -Test, Uhr -Test);

- Bewertung von Spracherkrankungen.

2 Jahre
Klinische Bewertung von ALS/FTD -Patienten
Zeitfenster: 2 Jahre
Klinische Klassifizierung nach El Escorial - überarbeitet
2 Jahre
Identifizierung von Varianten/Mutationen
Zeitfenster: 2 Jahre

PD -Patienten: Die Anzahl der multiplen seltenen (kleinere Allelfrequenz, MAF <0,01) Schädliche (Missense, Nicht -Sinn, Frameshift und Spleißen) Varianten in PD -Genen werden bei PD -Patienten und nicht verwandten gesunden Probanden gezählt. Die Studie zur Assoziation von Fallkontrolle bewertet das PD-Risiko.

AD, ALS/FTD: Schädliche Varianten (Missense, Nicht -Sinn, Frameshift und Spleißen) in verantwortlichen Genen werden berücksichtigt.

2 Jahre
Identifizierung von Proteinkomplexen in CSF
Zeitfenster: 2 Jahre
Proteinkomplexe im CSF von PD/AD/FTD/ALS-Patienten und Kontrollpersonen, die in den beiden an der Studie teilnehmenden klinischen Zentren rekrutiert werden, werden durch Größenausschlusschromatographie (SEC) und durch markierungsfreie proteomische Analyse analysiert. Die Komplexe werden durch SEC getrennt und fraktioniert und durch Massenspektrometer identifiziert und quantifiziert. Die statistische Analyse ermöglicht es, das Vorhandensein/Abwesenheit oder die unterschiedliche Häufigkeit von Proteinkomplexen bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen und damit die Identifizierung von Biomarkern und potenziellen therapeutischen Zielen zu identifizieren.
2 Jahre
Bioinformatische Analyse zur Identifizierung von Proteinen und molekularen Wegen
Zeitfenster: 2 Jahre
Durch fortschrittliche Bioinformatikanalyse, multivariate statistische Analysetechniken und maschinelles Lernen, Proteine ​​und molekulare Wege, die an verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind, und ihre Entwicklung werden identifiziert. Dies ermöglicht es uns, das Wissen über diese Pathologien zu verstehen und zu verbessern und potenzielle therapeutische oder diagnostische Ziele/Wege zu identifizieren.
2 Jahre
Validierung von Proteinkomplexen im Plasma
Zeitfenster: 2 Jahre
Die in Phase 1 identifizierten Schlüsselmarkerproteinkomplexe werden in Plasmaproben von PD/AD/FTD/ALS -Patienten und Kontrollpersonen durch gezielte Massenspektrometrieanalysen und durch immunochemische technische Analysen wie ELISA, Western Blot und Immunoassays validiert.
2 Jahre
Assoziationsanalyse mit Endophenotypen
Zeitfenster: 2 Jahre
Korrelationsanalysen zielen darauf ab, zu bewerten, ob das Vorhandensein von Aggregaten auf das Zeitalter des Beginns (AAO), die neurologischen Symptome, nicht-motorische Symptome sowie die Reaktion auf L-DOPA-Behandlung auswirkt. Darüber hinaus werden genetische Daten von PD -Patienten in biomolekulare Daten integriert, um veränderte molekulare Wege zu identifizieren. ROC -Kurven werden verwendet, um die diagnostische Leistung des Tests zu bewerten.
2 Jahre
Analyse des biologischen Einflusses von Proteinkomplexen, die in CSF auf die Lebensfähigkeit von MDDA -dopaminergen Neuronen identifiziert wurden, die aus iPSCs von Patienten und Kontrollpersonen erhalten wurden
Zeitfenster: 2 Jahre
Patienten- und Kontroll -IPSC -Linien werden unter Verwendung veröffentlichter Protokolle in mesodiencephale dopaminerge Neuronen unterschieden. Die Zellen werden Proteinaggregaten ausgesetzt, die aus dem CSF des Patienten gereinigt sind, und die Anfälligkeit der Zellen für Neurodegeneration wird bewertet.
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Ermittler

  • Hauptermittler: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

4. Februar 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. August 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Januar 2025

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Januar 2025

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. März 2025

Zuletzt verifiziert

1. März 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Parkinson Krankheit

Abonnieren