Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Ontdekking en validatie van structurele eiwitcomplexen in circulerende biofluïden als nieuwe biomarkers voor vroege diagnose, prognose en therapeutisch beheer van patiënten die worden getroffen door neurodegeneratieve aandoeningen

17 maart 2025 bijgewerkt door: Teresa Esposito, Neuromed IRCCS
Neurodegeneratieve aandoeningen (NDD's), zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Alzheimer (AD), frontotemporale dementie (FTD) en amyotrofe laterale sclerose (ALS) worden gekenmerkt door aggregatie en intracellulaire accumulatie van verkeerd gevouwen proteïnen, die worden geloofd, worden geloofd proteïnen, die worden geloofd proteïnen, die worden geloofd, die worden geloofd, worden geloofd. om een ​​sleutelrol te spelen bij synaptische disfunctie en neuronale dood. Structurele eiwitcomplexen in biofluïden zijn voorgesteld om pathologische omstandigheden te weerspiegelen die het gebruik ervan als biomarkers voor NDD's suggereren die worden gekenmerkt door eiwitaggregatie. In dit kader zijn we van plan om: i) een groot cohort van NDD- en prodromale patiënten en gezonde proefpersonen te verzamelen met behulp van gestandaardiseerde klinische en genetica -procedures; ii) een nieuwe methode toepassen op basis van genomics, proteomics en bioinformatische analyse om eiwitcomplexen in biofluids in kaart te brengen; iii) identificeer nieuwe circulerende biomarkers en correleer ze met genetische profilering en ziekte -endofenotypes, en; iv) valideer de biologische eigenschappen in het weefsel van het menselijk brein en dopaminerge culturen.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het project is een multicentrisch observationele onderzoek. Betrokken instellingen zijn:

OU1 - IRCCS INM Neuromed OU2 -University of Piemonte Orientale The project takes advantage from the availability of a large collection of PD samples from familiar and sporadic cases, recruited at IRCCS Neuromed, for which we already collected and stored clinical information, genetic data as well als DNA, serum, plasma en perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) voor het gehele onderzoekscohort. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (IPSC) zijn beschikbaar voor 6 PD -patiënten en 5 gezonde proefpersonen.

De activiteiten van de bedieningseenheid (OU1) zijn:

  1. Stratificatie van NDD -patiënten op basis van genetica en klinische dossiers;
  2. Werving van CSF -steekproef van NDD -patiënten;
  3. Werving, WES en bioinformatische analyse van een geselecteerd cohort van NDD -familieleden (200 monsters);
  4. Bioinformatische analyse om structurele eiwitstructurele veranderingen, kandidaatgenen, genetische profielen en gedereguleerde pathways te identificeren (OU1/ OU2);
  5. Correlatie van circulerend complex met PD -endofenotypen om biomarkers van ziekten te identificeren (OU1/ OU2);
  6. Validatie bij RBD -patiënten en PD -familieleden om vroege biomarkers voor PD te identificeren (OU1/ OU2);
  7. Validatie van de eiwitcomplexen in plakjes menselijke hersenen en analyse van de biologische activiteit van de meest relevante CSF- en plasmatische complexen in van IPSC afgeleide MDDA-neuronen (OU1/ OU2).

De activiteiten van de operationele eenheid (OU2) zijn:

  1. CSF- en plasma -monsterverzameling en -opslag voor patiënten met NDD's;
  2. Stratificatie van patiënten op basis van genetica en klinische dossiers (in samenwerking met OU1);
  3. Detecteer veranderingen in eiwitcomplexen in CSF -monsters (100 monsters);
  4. Identificatie en validatie van CSF -biomarkers voor PD (100 monsters) (in samenwerking met OU1);
  5. Valideer complexe biomarkers met behulp van immunochemische of gerichte analyse van plasmamonsters (450 monsters);
  6. Identificeer potentiële drugsgerichte complexen (in samenwerking met OU1);
  7. Beoordeel of eiwitten met structurele veranderingen in het CSF/plasma ook die veranderingen in de hersenen hebben;
  8. Correleer structurele informatie van eiwitten met genetica en klinische gegevens (in samenwerking met OU1).

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Geschat)

110

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Bemonsteringsmethode

Kanssteekproef

Studie Bevolking

De studie zal worden uitgevoerd bij een totale populatie van 510 proefpersonen (140 PD, 150 AD/ALS/FTD, 120 controles, 100 familieleden van patiënten met mutaties), van deze, 90 patiënten met een klinische diagnose van neurodegeneratieve ziekte (40 PD -gevallen (40 PD gevallen , 30 AD -gevallen, 20 ALS/FTD -gevallen) zullen in deze studie worden aangeworven. De studie omvat ook de werving en analyse van 20 controlepersonen die zijn geselecteerd bij degenen die CSF-bemonstering zullen ondergaan in een diagnostisch regime voor niet-inflammatoire en niet-neurodegeneratieve ziekten. Het validatiecohort, gedeeltelijk al beschikbaar in de klinische centra die bij het onderzoek betrokken zijn, bestaat uit 400 personen waarvan: 100 PD -patiënten (UO1), 100 AD/FTD/ALS -patiënten (UO2), 100 gezonde familieleden van NDD -patiënten die dragen Pathogene mutaties en die de ziekte nog niet hebben ontwikkeld (UO1) en 100 controle individuen (UO1).

Beschrijving

  • Inclusiecriteria:
  • Inclusiecriteria voor PD -patiënten.

Voor de IRCCS INM -neuromed worden patiënten aangeworven uit degenen die zijn aangesloten bij het Centrum voor de studie en de behandeling van de ziekte van Parkinson van het Neuromed Institute of Pozzilli. Getroffen proefpersonen zullen worden geselecteerd volgens de criteria voorgesteld door Gelb et al in 1999. Dit is een zeer pragmatisch schema op basis van de aanwezigheid van vier kardinale tekenen, de reactie op een testtoediening van levodopa en de afwezigheid van atypische tekens:

A) aanwezigheid van ten minste 2 van de 4 kardinale tekens (tremor, stijfheid, bradykinesie, asymmetrisch begin) waarvan er één tremor of bradykinesie moet zijn; B) afwezigheid van atypische symptomen zoals: i) vroege houdingsinstabiliteit, vriezame fenomenen, cognitieve achteruitgang, hallucinaties, pathologische onvrijwillige bewegingen, verticale blikverlamming; ii) bewezen oorzaken van secundair parkinsonisme (focale laesies, medicijnen, giftige stoffen); C) Gedocumenteerde reactie op het gebruik van L-dopa of dapamine-agonisten (of gebrek aan een adequate therapeutische poging met L-dopa of dopamine-agonisten).

  • Inclusiecriteria Forad -patiënten. Patiënten worden geselecteerd in het centrum voor cognitieve aandoeningen en dementie (CDCD) SCDU Neurology, Aou Maggiore della carità, Novara. Patiënten met AD zullen worden opgenomen na de diagnose van waarschijnlijke ziekte van Alzheimer volgens de McKhann -criteria (2011) en ondersteund door positieve biomarkers voor amyloïdopathie (PET met amyloïde tracer of amyloïde cerebrospinale vloeistofdosering).
  • Inclusiecriteria voor FTD/ALS -patiënten. Voor UPO worden patiënten geselecteerd in het tertiaire centrum Amyotrofe laterale sclerose - SCDU Neurology, Aou Maggiore Della Carità, Novara. Patiënten met amyotrofe laterale sclerose zullen worden opgenomen na een diagnose volgens de El Escorial Criteria - Herzien (2015): in dit opzicht worden alleen patiënten met een definitieve of waarschijnlijke diagnose ondersteund door het laboratorium opgenomen. Voor patiënten met FTD worden ze geselecteerd op beide hierboven genoemde centra met een diagnose volgens de Rascovsky -criteria (2011). In deze groep zal de diagnose worden ondersteund door negatieve biomarkers voor amyloïdopathie (PET met amyloïde tracer of amyloïde cerebrospinale vloeistofdosering). Voor patiënten met bijkomende ALS en FTD zullen de El Escorial Criteria (2015) geassocieerd met de sterke criteria (2017) worden gebruikt.

Uitsluitingscriteria:

  • PD -patiënten

    • reeds bestaande psychiatrische pathologieën;
    • Neurodegeneratieve neurologische ziekten zoals multiple sclerose, amyotrofe laterale sclerose, Alzheimer, neuromusculaire ziekten, epilepsie;
    • diagnose van dementie;

  • AD/FTD/ALS -patiënten

    • reeds bestaande psychiatrische pathologieën;
    • Eerdere diagnose van andere neurodegeneratieve neurologische ziekten;
    • Patiënten die niet in staat zijn geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

  • Controles

    • reeds bestaande psychiatrische pathologieën;
    • Neurodegeneratieve neurologische ziekten zoals Parkinson's, multiple sclerose, amyotrofe laterale sclerose, Alzheimer, neuromusculaire ziekten, epilepsie;
    • diagnose van dementie;
    • depressie;
    • Langdurige inname van anxiolytisch, antidepressiva, antipsychotische, slaap-inducerende, cognitieve stimulerende geneesmiddelen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Motorische symptomen van PD -patiënten worden geëvalueerd met Hoehn en Yahr (HY) score
Tijdsspanne: 2 jaar
De schiet in Hoehn en Yahr zullen worden gebruikt om te meten hoe de symptomen van Parkinson vorderen en het niveau van handicap. Itincludes stadia 1 tot en met 5: fase 1. Alleen eenzijdige betrokkenheid, meestal met minimale of geen functionele beperkingen; Fase 2 = bilaterale ziekte, zonder een verslechtering van het evenwicht; Stadium 3 = milde tot matige bilaterale ziekte; enige houdingsinstabiliteit; fysiek onafhankelijk. Fase 4 = ernstige handicap; Nog steeds in staat om te lopen of zonder hulp te staan. Fase 5 = rolstoelgebonden of bedlegerig, tenzij geholpen.
2 jaar
Motorische en niet-motorische symptomen van PD-patiënten worden geëvalueerd met MDS-UPDR's
Tijdsspanne: 2 jaar
De MDS-UPDR's bestaat uit vier delen, namelijk I: niet-motorervaringen van het dagelijks leven; II: Motorervaringen van Dailyliving; III: Motoronderzoek; IV: Motorecomplicaties. Twintig vragen worden voltooid door de patiënt/verzorger
2 jaar
Klinische evaluatie van cognitieve stoornissen van PD, AD, ALS/FTD -patiënten
Tijdsspanne: 2 jaar

PD -patiënten worden geëvalueerd met de Montreal Cognitive Assessment (MOCA) -test. Dit is een test die door zorgaanbieders wordt gebruikt om mensen met geheugenverlies of andere symptomen van cognitieve achteruitgang te evalueren. De MOCA bevat 30 vragen en controleert verschillende soorten cognitieve of denkvaardigheden. Deze omvatten: oriëntatie, kortetermijngeheugen/vertraagde terugroepactie, uitvoerende functie/visuospatiaal vermogen, klokkentest. Beoordeling van taalstoornissen.

ALS/FTD - Beoordeling van cognitieve aandoeningen (en classificatie volgens Strong Criteria, 2017); - Beoordeling van taalstoornissen.

AD -patiënten: - Beoordeling van cognitieve aandoeningen (MMSE, MOCA -test, kloktest);

- Beoordeling van taalstoornissen.
2 jaar
Klinische evaluatie van ALS/FTD -patiënten
Tijdsspanne: 2 jaar
Klinische classificatie volgens el escorial - herzien
2 jaar
Identificatie van varianten/mutaties
Tijdsspanne: 2 jaar

PD -patiënten: het aantal meerdere zeldzame (kleine allelfrequentie, MAF <0,01) Schadelijke (missense, niet -zin, frameshift en splicing) varianten in PD -genen worden geteld bij PD -patiënten en niet -gerelateerde gezonde proefpersonen. Case-Control Assoiciation Study zal het PD-risico evalueren.

AD, ALS/FTD: Deleterious varianten (Missense, niet -zin, frameshift en splicing) in verantwoordelijke genen zullen worden overwogen.
2 jaar
Identificatie van eiwitcomplexen in CSF
Tijdsspanne: 2 jaar
Eiwitcomplexen aanwezig in de CSF van PD/AD/FTD/ALS-patiënten en controlepersonen die worden aangeworven in de twee klinische centra die deelnemen aan het onderzoek zullen worden geanalyseerd door grootteverlocie-uitsluitingchromatografie (SEC) en door labelvrije proteomische analyse. De complexen worden gescheiden en gefractioneerd door SEC en geïdentificeerd en gekwantificeerd door massaspectrometers. Statistische analyse zal het mogelijk maken om de aanwezigheid/afwezigheid of de verschillende overvloed van eiwitcomplexen bij patiënten te identificeren in vergelijking met controles en daarom de identificatie van biomarkers en potentiële therapeutische doelen.
2 jaar
Bioinformatische analyse voor de identificatie van betrokken eiwitten en moleculaire routes
Tijdsspanne: 2 jaar
Door geavanceerde bioinformatica -analyse, zullen multivariate statistische analysetechnieken en machine learning, eiwitten en moleculaire routes die betrokken zijn bij verschillende neurodegeneratieve ziekten en hun ontwikkeling worden geïdentificeerd. Hierdoor kunnen we de kennis van deze pathologieën begrijpen en verbeteren en potentiële therapeutische of diagnostische doelen/routes identificeren.
2 jaar
Validatie van eiwitcomplexen in plasma
Tijdsspanne: 2 jaar
De belangrijkste marker -eiwitcomplexen geïdentificeerd in fase 1 worden gevalideerd in plasmamonsters van PD/AD/FTD/ALS -patiënten en controle -proefpersonen door middel van gerichte massaspectrometrieanalyses en door immunochemische technische analyses zoals ELISA, Western blot en immunoassays.
2 jaar
Associatieanalyse met endofenotypes
Tijdsspanne: 2 jaar
Correlatieanalyses zullen worden gericht op het evalueren of de aanwezigheid van aggregateneffecten op de leeftijd van het begin (AAO), neurologische symptomen, niet-motorische symptomen, evenals de reactie op L-DOPA-behandeling. Bovendien zullen genetische gegevens van PD -patiënten worden geïntegreerd met biomoleculaire gegevens om veranderde moleculaire routes te identificeren. ROC -curven worden gebruikt om de diagnostische kracht van de test te evalueren.
2 jaar
Analyse van de biologische impact van eiwitcomplexen geïdentificeerd in CSF op de levensvatbaarheid van MDDA -dopaminerge neuronen verkregen uit IPSC's van patiënten en controles
Tijdsspanne: 2 jaar
Patiënt- en controle IPSC -lijnen zullen worden gedifferentieerd in mesodiencephalische dopaminerge neuronen met behulp van gepubliceerde protocollen. Cellen worden blootgesteld aan eiwitaggregaten die worden gezuiverd uit CSF van de patiënt en de kwetsbaarheid van de cellen voor neurodegeneratie zal worden beoordeeld.
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Neuromed IRCCS

Medewerkers

Università del Piemonte Orientale AOU Maggiore della Carità - Novara

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

4 februari 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

31 augustus 2026

Studie voltooiing (Geschat)

1 december 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

27 januari 2025

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

27 januari 2025

Eerst geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 maart 2025

Laatst geverifieerd

1 maart 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • PNRR-MCNT2-2023-12377375

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren