고위험 미치료 MCL 환자에서 BTKi-리툭시맙 유도 후 글로피타맙 강화 치료에 대한 2상 연구 - WINDOW-4 연구

적격 기준

연구 참여자는 연구 참여를 위해 다음 기준을 충족해야 합니다:

1. 혈액병리학에 의한 맨틀세포림프종 확진. MCL은 조직 또는 골수에서 CD20 양성(유세포분석 또는 면역조직화학염색)과 염색체 전위 t(11;14)(q13;q32) 존재 및/또는 조직 생검에서 cyclin D1 과발현이 있어야 함. Cyclin D 음성 MCL은 연구 책임자와 논의 후 허용됨.
2. 참여자의 기대 수명은 ≥ 12주여야 함.
3. 새로 진단된, 치료받지 않은, 고위험 참여자로 MCL에 대한 이전 치료 없이 BTKi-R 및 glofitamab 치료를 받을 수 있어야 함.
4. 고위험 MCL(Blastoid/pleomorphic 조직학, 고 Ki-67(≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 돌연변이 또는 이러한 돌연변이 중 하나 이상 또는 예후 영향에 대한 증거가 있는 2개 이상의 돌연변이, 복잡한 핵형 및/또는 Bulky 림프절 질환 ≥ 5 cm 또는 비장 ≥ 20 cm, 관련 조직에서 TP53 또는 MYC에 대한 FISH 양성 또는 관련 조직의 림프종 세포에서 TP53 및 MYC 양성 강도(MDACC의 혈액병리 기준에 따른 양성), 고위험 MIPI 점수(Ki-67% 포함/제외). 이러한 특징 중 하나 또는 모두가 존재하면 고위험으로 분류되지만 연구 책임자의 검토 및 승인이 필요함.

6. 연구 참여자는 이 연구 프로토콜의 모든 필수 평가 및 절차에 참여할 의사와 능력이 있어야 하며, 캡슐과 정제를 어려움 없이 삼킬 수 있어야 함.

7. IRB 승인된 동의서를 이해하고 자발적으로 서명함. 8. 동의서 서명 시 연령 ≥ 18세. 9. 2014 Cheson 기준을 사용한 2차원 측정 가능 질환(PET-CT 스캔 또는 CT 스캔에 의한 측정 가능 질환(PET-CT가 승인되지 않고 연구 책임자가 승인한 경우)으로 단일 차원에서 ≥ 1.5 cm 이상 측정되는 최소 1개의 병변으로 정의됨) 및/또는 비장만 침범(≥20 cm). 백혈병기 MCL은 연구 책임자와 논의 후 다른 고위험 특징이 있는 경우 Bulky 측정 가능 질환 없이 허용됨. 이러한 참여자는 연구 책임자가 결정한 다른 고위험 특징을 충족하는 경우 허용됨.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 1 이하. 11. 기존의 잘 조절된 심혈관 동반질환을 가진 참여자 - 항응고제(와파린 및 비타민 K 길항제 제외), 항혈소판제, 항고혈압제, 이전 절제술, 항부정맥제, 이전 부정맥, 기초 심전도 이상 및 심장학 허가를 받은 참여자는 허용됨. 박출률 ≥50% 및 심장학 평가가 필요함. (C1D1 2개월 이내의 심초음파 및 심전도와 심장학 상담 허용).

12. 절대호중구수(ANC) > 1,000/mm3 및 혈소판 수 >100,000/mm3(MCL에 의해 >50% 골수 또는 비장 침범이 있는 참여자는 ANC ≥ 500/mm3[성장인자 허용] 또는 혈소판 수준이 30,000/mm3 이상인 경우(수혈 허용) 적격임. 이러한 참여자는 최종 승인을 위해 연구 책임자와 논의해야 함). 헤모글로빈 > 8.0 g/dL(> 80 g/L), 첫 치료 2일 전까지 무지원(연구 책임자가 결정한 기저 질환에 기인하는 경우 제외) 13. 혈청 빌리루빈 <1.5 mg/dL, AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) < 정상 상한치의 2.5배 또는 간 전이가 있는 경우 < 정상 상한치의 5배. Gilbert 병은 허용됨.

14. 크레아티닌 청소율. ≥30 mL/min(2021 만성신장병 역학(CKD-EPI) 크레아티닌 방정식 또는 2021 CKD-EPI 크레아티닌-시스타틴 C 방정식, 부록 VI I 기준) 15. 가임기 여성 참여자의 피임 - 여성 참여자는 치료 기간 동안 및 obinutuzumab 전처치 후 최소 6개월, glofitamab 최종 투여 후 2개월, tocilizumab 최종 투여 후 2개월(해당되는 경우) 중 더 긴 기간 동안 금욕하거나 연간 실패율 < 1%인 피임법을 사용해야 함. 여성은 동일 기간 동안 난자 기부를 삼가야 함.

16. 여성 참여자는 초경 후, 폐경 후 상태에 도달하지 않았고(폐경 이외의 원인이 확인되지 않은 무월경 12개월 이상 지속되지 않음), 수술(난소, 난관 및/또는 자궁 제거) 또는 연구자가 결정한 다른 원인(예: Müllerian 무형성)으로 인해 영구적으로 불임이 아닌 경우 가임기로 간주됨. 이 정의에 따라 난관 결찰을 한 여성 참여자는 가임기로 간주됨. 가임기 정의는 지역 지침 또는 규정에 맞게 조정될 수 있음.

17. 연간 실패율 < 1%인 피임법의 예로는 가임기 여성의 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 배란 억제 호르몬 피임약, 호르몬 방출 자궁내장치 및 구리 자궁내장치가 포함됨.

18. 호르몬 피임법은 장벽법으로 보충하는 것이 권장됨.

19. 성적 금욕의 신뢰성은 임상시험 기간 및 개인의 선호와 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 함. 주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증상-체온 또는 배란 후 방법) 및 체외사정은 적절한 피임법이 아님. 지역 지침 또는 규정에 따라 필요한 경우, 지역적으로 인정된 적절한 피임법 및 금욕의 신뢰성에 대한 정보는 지역 동의서에 기재됨.

20. 남성 참여자의 피임: 아래와 같이 정의된 대로 금욕(이성 간 성교 삼가)하거나 피임법을 사용할 것과 정자 기부를 삼갈 것에 동의함: 21. 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 함께하는 경우, 남성 참여자는 치료 기간 동안 및 obinutuzumab 전처치 후 최소 6개월, glofitamab 최종 투여 후 2개월 또는 tocilizumab 최종 투여 후 2개월(해당되는 경우) 중 더 긴 기간 동안 금욕하거나 콘돔과 추가 피임법을 함께 사용하여 연간 실패율 < 1%를 유지해야 함. 남성 참여자는 동일 기간 동안 정자 기부를 삼가야 함.

22. 성적 금욕의 신뢰성은 임상시험 기간 및 개인의 선호와 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 함. 주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증상-체온 또는 배란 후 방법) 및 체외사정은 적절한 피임법이 아님. 지역 지침 또는 규정에 따라 필요한 경우, 지역적으로 인정된 적절한 피임법 및 금욕의 신뢰성에 대한 정보는 지역 동의서에 기재됨. ..

a. 여성은 연구 참여 기간 및 glofitamab 중단 후 최소 12개월 동안 수유를 삼가야 함. 가임기 여성(WOCBP)은 혈청 또는 소변 임신 테스트 음성이어야 함. WOCBP 및 남성은 고효율 피임법 사용에 동의해야 함. 성활동이 있는 가임기 여성(WOCBP)은 치료 기간 및 acalabrutinib 마지막 투여 후 1주일 동안 고효율 피임법을 사용해야 함 b. 가임기 여성(FCBP§)은 다음을 충족해야 함: i. 연구 치료 시작 1주 또는 직전에 혈청(경우에 따라 소변, 임상적 지시에 따름) 임신 테스트 1회 음성. 연구 과정 중, 각 주기 1일차 전, 연구 치료 종료 후 지속적인 임신 테스트에 동의해야 함. 이는 참여자가 이성 접촉에서 진정한 금욕*을 실천하는 경우에도 적용됨.

ii. 시험 전체 기간 및 약물 세척 기간 동안 성적 활동을 하지 않는 것은 허용 가능한 관행임. 그렇지 않으면, 고효율 피임법 사용 및 준수에 동의하고 능력이 있어야 함.

c. 남성 참여자는 다음을 충족해야 함: i. 생식 가능한 여성과 성활동이 있는 남성 참여자는 또한 장벽 피임법 사용이 권장됨, 예: 정자살포 거품/젤/필름/크림/좌제가 포함된 콘돔 또는 정자살포 거품/젤/필름/크림/좌제가 포함된 폐쇄 캡(질격막 또는 자궁경부/穹窿 캡)을 가진 파트너(투여 중단 포함), 성공적인 정관수술을 받은 경우에도, 동의서 서명 시부터 glofitamab 마지막 투여 후 최소 2개월, obinutuzumab 치료 후 6개월, 또는 tocilizumab 마지막 투여 후 2개월(해당되는 경우) 중 더 긴 기간 동안. 임신 또는 비임신 WOCBP 파트너가 있는 남성 참여자의 경우, 치료 기간 및 acalabrutinib 마지막 투여 후 1주일, rituximab 마지막 투여 후 180일, glofitamab 마지막 투여 후 2개월, obinutuzumab 마지막 투여 후 6개월, tocilizumab 마지막 투여 후 2개월(해당되는 경우) 중 더 긴 기간 동안 장벽 피임을 사용해야 함, 성공적인 정관수술을 받은 경우에도.) d. 참여자는 glofitamab 첫 투여 시 프로토콜에 따른 입원에 따를 의사와 능력이 있어야 함. e. f. Lugano 기준[35]에 따라 완전 대사 반응을 달성하여 glofitamab 통합을 위한 파트 2로 진행함 g. ECOG 척도에서 수행 상태 ≤1 h. 모든 참여자는 다음을 충족해야 함 i. 연구 치료 중, 투여 중단 기간 및 연구 치료 마지막 투여 후 최소 12개월 동안 혈액 기부를 삼가야 함.

제외 기준 방사선학적으로 확인된 재발/불응성 질환.

1. 고립된 골수 또는 GI만 침범하는 MCL 참여자 및/또는 측정 가능 질환 부재, 참여자가 고위험 특징이 있는 백혈병기 MCL인 경우 제외.
2. 임신 또는 수유 중인 여성.
3. BTKi-R에 1차 불응인 참여자(BTKi-R 첫 3개월 내 반응 없음/진행성 질환)
4. 연구 약물 첫 투여 30일 또는 5 반감기(더 짧은 쪽) 이내에 연구 약물 투여.
5. 연구자의 판단에 따라 참여자의 안전을 위협하거나 연구를 위험에 빠뜨릴 수 있는 현재 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 장기 시스템 기능 장애.
6. 알려진 HIV 감염.
7. 알려진 혈구탐식림프조직구증(HLH) 병력
8. 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 Epstein-Barr 바이러스 감염(이러한 참여자를 허용하려면 감염병과의 허가 필요)
9. 등록 7일 이내 양성 SARS-CoV-2 검사. 신속 항원 검사 결과도 허용됨.
10. 포함 기준에 명시된 고위험 특징을 충족하지 않는 참여자.
11. B형 또는 C형 간염 혈청학적 상태: B형 간염 코어 항체(anti-HBc) 양성이면서 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 음성인 참여자는 음성 중합효소연쇄반응(PCR)이 필요하며 연구 중 DNA PCR 검사를 받을 의사가 있어야 적격. HBsAg 양성 또는 B형 간염 PCR 양성인 참여자는 제외됨(연구 책임자와 논의 후 간학 및 감염병 팀의 허가를 받은 경우 제외). C형 간염 항체 양성인 참여자는 음성 PCR 결과가 필요하여 적격. C형 간염 PCR 양성인 참여자는 제외됨.
12. 이전 악성종양(또는 활성 치료가 필요한 다른 악성종양), 적절히 치료된 기저세포 또는 편평세포 피부암, 자궁경부 상피내암, 전립선 상피내암, 상피내 흑색종(> 5 mm 마진) 또는 참여자가 ≥ 3년간 질병 없음 또는 생존을 < 3년으로 제한하지 않거나 활성 전신 화학요법을 받지 않는 다른 암 제외.
13. 맨틀세포림프종의 중추신경계 침범 또는 의심 또는 확인된 진행성 다초점 백질뇌병증(PML). 수행된 경우 뇌 자기공명영상(MRI)이 중추신경계(CNS) 림프종 증거를 보이거나 수행된 경우 뇌척수액 침범이 있는 요추천자 및 유세포분석.
14. 조절되지 않는 CNS 장애 병력 또는 존재, 예: 간질, 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환, 뇌부종, 후부 가역성 뇌병증 증후군 또는 CNS 침범이 있는 자가면역 질환.
15. 활성 출혈, 출혈성 질환 병력(혈우병 또는 Von-Willebrand 병), 연구 약물 첫 투여 6개월 이내 두개내 출혈 또는 뇌졸중 병력.
16. 조절되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA) 또는 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP).
17. 흡수장애 증후군, 위장관 기능에 임상적으로 중대한 영향을 미치는 질환, 위 또는 소장 절제 또는 활동성 궤양성 대장염, 증상성 염증성 장질환, 부분 또는 완전 장폐색 또는 BTKi 흡수 및 대사에 간섭할 수 있는 다른 위장관 상태. 이러한 참여자는 논의, GI 팀 허가 및 연구 책임자와 논의 후 허용될 수 있음.
18. 연구 약물 첫 투여 3개월 이내 내시경으로 진단된 임상적으로 중대한 위장관 궤양 존재.
19. 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제로 항응고 요구, 폐색전증(PE)/심부정맥혈전증(DVT)에 대한 활성 치료 및 기계적 심장판막을 가진 사람. 이러한 참여자는 양성 혈액학 및 연구 책임자와 검토 후 허용될 수 있음.
20. 2주 이상 동안 > 20 mg 프레드니손 또는 동등한 일일 용량의 코르티코스테로이드 병용 사용.
21. 임상적으로 활동적인 원발성 면역결핍
22. 최근 2년 이내 말기 장기 손상 또는 전신 면역억제/전신 질환 수정제 요구를 초래한 확인된 자가면역 질환(예: 크론병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스) 병력. 자가면역 질환 원격 병력이 있는 환자의 경우 류마티스학 허가 및 연구 책임자 승인이 필요함.
23. 연구 약물 첫 투여 1주 이내 강력 CYP3A 억제제 또는 3주 이내 강력 CYP3A 유도제 사용 금지.
24. 강력 CYP3A 억제제 또는 유도제 치료 요구.
25. 조절되지 않거나 증상성 부정맥, 울혈성 심부전, 또는 선별 6개월 이내 심근경색, 또는 New York Heart Association(NYHA) 기능 분류에 정의된 Class 3(중등도) 또는 Class 4(중증) 심장 질환과 같은 임상적으로 중대한 심혈관 질환. 선별 기간 동안 조절된 무증상 심부전이 있는 참여자는 연구에 등록할 수 있음 및/또는 다음 심장 관련 상태 중 하나, 심장학 및 연구 책임자 허가를 받은 경우 제외:
26. NYHA Class III 및 IV 심부전,
27. 활성/증상성 관상동맥질환,
28. 이전 6개월 내 심근경색,
29. 좌각차단,
30. 2도 AV 차단 type II,
31. 3도 차단,
32. QT 연장(QTc > 500 msec),
33. 병적 동기능 부전,
34. 심실빈맥,
35. 증상성 서맥(심박수 < 50 bpm),
36. 지속적이고 조절되지 않는 심방세동을 포함한 중대한 전도 이상.
37. 조절되지 않는 고혈압
38. 조절되지 않는 저혈압
39. 어지러움과 실신,
40. 전신 항감염제 치료(전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제)가 필요한 급성 감염, 또는 치료 시작 14일 이내 양성 거대세포바이러스[CMV] DNA 중합효소연쇄반응[PCR]이 있는 참여자 포함. BTKi-R 단독으로 활성 조절되지 않는 감염을 보이는 참여자는 제외되지 않지만 적절한 감염 조절을 기다린 후 질병 증거가 있는 한 CAR T를 받음.
41. 연구 약물 첫 투여 6주 이내 생백신 접종.
42. 연구자의 판단에 따라 참여자를 용납 불가능한 위험에 처하게 하고 참여자가 동의서에 서명하거나 연구 절차를 따르지 못하게 하는 임상적으로 중대한 조절되지 않는 당뇨병, COPD, 신부전, 정신병 또는 사회적 상황을 포함한 다른 중대한 의학적 상태.
43. 연구 약물(활성 성분 또는 부형제 포함)에 대한 알려진 과민증 또는 아나필락시스 병력.

6. 다른 치료 임상시험 동시 참여. 47. 경구 약물을 삼킬 수 없거나 경구 약물 흡수를 제한할 임상적으로 중대한 위장관 질환이 있음.

48. . 49. 연구 약물 첫 투여 28일 이내 대수술. 참고: 참여자가 대수술을 받은 경우, 연구 약물 첫 투여 전 중재로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복되어야 함.

50. 비활성 B형 간염 감염이 있는 참여자는 금기 사항이 없는 한 B형 간염 재활성 예방을 준수해야 함. B형 또는 C형 간염 혈청학적 상태: B형 간염 코어 항체(antiHBc) 양성이면서 표면 항원 음성인 참여자는 음성 중합효소연쇄반응(PCR)이 필요함. B형 간염 표면 항원(HbsAg) 양성 또는 B형 간염 PCR 양성인 참여자는 제외됨. C형 간염 항체 양성인 참여자는 음성 PCR 결과가 필요함. C형 간염 PCR 양성인 참여자는 제외됨. 항바이러스 치료를 받은 C형 간염 병력이 있는 참여자는 PCR이 음성인 한 적격.

1. 항-CD20 단일클론항체 치료 또는 이중특이항체에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응 또는 내성 병력.
2. 면역결핍(저감마글로불린혈증 제외) 병력 또는 연구 약물 첫 투여 28일 이내 동시 전신 면역억제제 치료(예: 사이클로스포린, 타크로리무스 등, 또는 프레드니손 10mg/일 이상에 상응하는 만성 글루코코르티코이드) 병력, 정맥 조영제 알레르기용 스테로이드 제외. 또한 흡입, 국소, 비강 내 코르티코스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절 내 주사) 사용 허용.