Étude de phase 2 de l'induction par BTKi-Rituximab suivie d'une consolidation par Glofitamab chez des patients atteints de MCL non traités à haut risque - Étude WINDOW-4

Critères d'éligibilité

Les participants doivent répondre aux critères suivants pour l'entrée dans l'étude :

1. Diagnostic confirmé de lymphome du manteau par hématopathologie. Le LMM doit présenter une positivité CD20 (par cytométrie en flux ou IHC dans les tissus ou dans la moelle osseuse) avec présence de translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) et/ou une surexpression de la cycline D1 dans la biopsie tissulaire. Les LMM négatifs pour la cycline D1 sont autorisés après discussion avec le chercheur principal de l'étude.
2. Les participants doivent avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines.
3. Participant nouvellement diagnostiqué, non traité, à haut risque, sans aucun traitement antérieur pour le LMM et éligible pour recevoir une thérapie par BTKi-R et glofitamab.
4. LMM à haut risque (histologie blastique/pléomorphe, Ki-67 élevé (≥50%), mutations de TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 ou toute autre de ces mutations ou plus de 2 mutations avec un certain impact pronostique, caryotype complexe et/ou maladie ganglionnaire volumineuse ≥ 5 cm ou rate ≥ 20 cm, FISH positif pour TP53 ou MYC à partir des tissus impliqués ou intensité positive pour TP53 et MYC dans les cellules lymphomateuses des tissus impliqués (positif selon les critères hématopathologiques du MDACC), score MIPI à haut risque (avec/sans Ki-67%). La présence d'une ou de toutes ces caractéristiques qualifierait comme haut risque mais devra être examinée et approuvée par le chercheur principal de l'étude.

6. Participants disposés et capables de participer à toutes les évaluations et procédures requises par ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules et des comprimés sans difficulté.

7. Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique. 8. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. 9. Maladie mesurable bidimensionnelle selon les critères de Cheson 2014 (maladie mesurable par TEP-TDM ou TDM (si la TEP-TDM n'est pas approuvée et que le chercheur principal de l'étude l'approuve) définie comme au moins une lésion mesurant ≥ 1,5 cm dans une seule dimension.) et/ou atteinte splénique uniquement (≥20 cm). La phase leucémique du LMM est autorisée sans maladie mesurable volumineuse si elle présente d'autres caractéristiques de haut risque après discussion avec le chercheur principal de l'étude. Ces participants sont autorisés s'ils présentent d'autres caractéristiques de haut risque, déterminées par le chercheur principal de l'étude.

10. État général (ECOG) de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins. 11. Participants avec des comorbidités cardiovasculaires préexistantes bien contrôlées - participants sous anticoagulants (à l'exclusion de la warfarine et des antagonistes de la vitamine K), antiplaquettaires, antihypertenseurs, ablation antérieure, antiarythmiques, arythmies antérieures, anomalies de l'ECG de base et autorisation de cardiologie sont autorisés. Fraction d'éjection ≥50% et une évaluation cardiologique est nécessaire. (Échocardiographie et ECG et consultation cardiologique dans les 2 mois précédant C1J1 sont autorisés).

12. Numération absolue des neutrophiles (NAN) > 1 000/mm³ et numération plaquettaire > 100 000/mm³ (Les participants avec >50% d'infiltration de la moelle osseuse ou de la rate par le LMM sont éligibles si leur NAN est ≥ 500/mm³ [facteur de croissance autorisé] ou leur taux de plaquettes est égal ou ≥ à 30 000/mm³ (transfusions autorisées). Ces participants doivent être discutés avec le chercheur principal de l'étude pour approbation finale). Hémoglobine > 8,0 g/dL (> 80 g/L), sans soutien pendant 2 jours avant le premier traitement (sauf si attribuable à la maladie sous-jacente selon le chercheur principal de l'étude). 13. Bilirubine sérique <1,5 mg/dL, AST (SGOT) et ALT (SGPT) < 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou < 5 fois la limite supérieure de la normale en présence de métastases hépatiques. La maladie de Gilbert est autorisée.

14. Clairance de la créatinine. ≥30 mL/min (selon l'équation de créatinine CKD-EPI 2021 ou l'équation créatinine-cystatine C CKD-EPI 2021., ANNEXE VI I). 15. Contraception chez les participantes en âge de procréer - les participantes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après le prétraitement par obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab et 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la durée la plus longue. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette même période.

16. Une participante est considérée en âge de procréer si elle est post-ménarchique, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'est pas définitivement stérile en raison d'une chirurgie (c'est-à-dire ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou d'une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllerienne). Selon cette définition, une participante avec une ligature des trompes est considérée en âge de procréer. La définition de l'âge de procréer peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales.

17. Exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1% par an incluent la ligature bilatérale des trompes chez la femme en âge de procréer, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux inhibant l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

18. Il est également recommandé de compléter les méthodes contraceptives hormonales par une méthode barrière.

19. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes contraceptives adéquates localement reconnues et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

20. Contraception pour les participants masculins : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives, et accepter de s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous : 21. Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les participants masculins doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui ensemble entraînent un taux d'échec < 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après le prétraitement par obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab ou 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la durée la plus longue. Les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

22. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes contraceptives adéquates localement reconnues et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local. ..

a. Les femmes doivent accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après l'arrêt du glofitamab. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Les WOCBP et les hommes doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et 1 semaine après la dernière dose d'acalabrutinib. b. Les femmes en âge de procréer (FCBP§) doivent : i. Avoir un test de grossesse négatif par sérique dans certains cas urinaire (selon indication clinique) une semaine ou immédiatement avant le début du traitement de l'étude. Elles doivent accepter des tests de grossesse réguliers au cours de l'étude, avant le jour 1 de chaque cycle, et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une abstinence réelle* de contact hétérosexuel.

ii. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable. Sinon, elle doit accepter d'utiliser et être capable de se conformer à une contraception hautement efficace.

c. Les sujets masculins doivent : i. Il est également recommandé à un sujet masculin sexuellement actif avec une femme ayant un potentiel reproducteur d'utiliser une méthode contraceptive barrière, par exemple, préservatif avec mousse/gel/film/crème/ovule spermicide ou partenaire avec capuchon occlusif (diaphragme ou capuchons cervical/voute) avec mousse/gel/film/crème/ovule spermicide (y compris les interruptions de dose), même s'ils ont subi une vasectomie réussie, à partir du moment de la signature du consentement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 6 mois après le traitement par obinutuzumab, ou 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la durée la plus longue. Pour les participants masculins avec une partenaire enceinte ou non enceinte WOCBP, doivent utiliser une contraception barrière, pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose d'acalabrutinib, 180 jours après la dernière dose de rituximab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 6 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la durée la plus longue, même s'ils ont eu une vasectomie réussie.) d. Le participant doit être disposé et capable de se conformer à l'hospitalisation obligatoire selon le protocole lors de l'administration de la première dose de glofitamab. e. f. Avoir atteint une réponse métabolique complète selon les critères de Lugano[35] pour passer à la partie 2 pour la consolidation par glofitamab. g. État général ≤1 sur l'échelle ECOG. h. Tous les sujets doivent i. Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant le traitement de l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion Avoir une maladie rechutée/réfractaire confirmée radiologiquement.

1. Participants LMM avec maladie isolée de la moelle osseuse ou uniquement gastro-intestinale et/ou absence de toute maladie mesurable, sauf si les participants ont une phase leucémique du LMM avec des caractéristiques de haut risque.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Participants réfractaires primaires au BTKi-R (pas de réponse/maladie progressive dans les 3 premiers mois de BTKi-R).
4. Avoir reçu tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant la première dose du médicament de l'étude.
5. Maladie potentiellement mortelle actuelle, condition médicale ou dysfonctionnement d'un organe qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre l'étude en danger.
6. Infection par le VIH connue.
7. Antécédents connus de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH).
8. Infection chronique active par le virus d'Epstein-Barr connue ou suspectée (une autorisation par les maladies infectieuses est nécessaire pour permettre ces participants).
9. Test SARS-CoV-2 positif dans les 7 jours précédant l'inclusion. Un résultat de test antigénique rapide est également acceptable.
10. Participants ne présentant pas les caractéristiques de haut risque indiquées ci-dessus dans les critères d'inclusion.
11. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets positifs pour l'anticorps anti-HBc et négatifs pour l'antigène HBs devront avoir une PCR négative et doivent être disposés à subir un test PCR ADN pendant l'étude pour être éligibles. Ceux qui sont positifs pour l'HBsAg ou positifs pour la PCR de l'hépatite B seront exclus (sauf autorisation par l'hépatologie et l'équipe des maladies infectieuses après discussion avec le chercheur principal de l'étude). Les sujets positifs pour l'anticorps de l'hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif pour être éligibles. Ceux qui sont positifs pour la PCR de l'hépatite C seront exclus.
12. Antécédent de malignité (ou toute autre malignité nécessitant un traitement actif), sauf pour un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau adéquatement traité, un cancer du col de l'utérus in situ, un cancer de la prostate in situ, un mélanome in situ (marges > 5 mm) ou un autre cancer dont le sujet est exempt de maladie depuis ≥ 3 ans ou qui ne limitera pas la survie à < 3 ans ou qui n'est pas sous chimiothérapie systémique active.
13. Atteinte du système nerveux central par le lymphome du manteau ou suspicion ou confirmation de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, si réalisée, montrant des signes de lymphome du SNC ou ponction lombaire avec cytométrie en flux, si réalisée, avec atteinte du LCR.
14. Antécédents ou présence de trouble du SNC non contrôlé, tel qu'épilepsie, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse, œdème cérébral, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
15. Saignement actif, antécédents de diathèse hémorragique (comme l'hémophilie ou la maladie de von Willebrand), tout antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'AVC dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude.
16. Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou purpura thrombopénique idiopathique (PTI).
17. Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière cliniquement significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse active, maladie inflammatoire de l'intestin symptomatique, ou obstruction intestinale partielle ou complète, ou toute autre condition gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption et le métabolisme du BTKi. Ces participants peuvent être autorisés après discussion, autorisation avec l'équipe de gastro-entérologie et discussion avec le chercheur principal de l'étude.
18. Présence d'un ulcère gastro-intestinal cliniquement significatif diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant la première dose du médicament de l'étude.
19. Nécessite une anticoagulation par warfarine ou un antagoniste de la vitamine K équivalent, traitement actif pour l'embolie pulmonaire (EP)/thrombose veineuse profonde (TVP) et personnes avec valves cardiaques mécaniques. Ces participants peuvent être autorisés après examen par l'hématologie bénigne et le chercheur principal de l'étude.
20. Utilisation concomitante de corticostéroïdes à > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour pendant plus de 2 semaines.
21. Immunodéficience primaire cliniquement active.
22. Antécédents de maladie auto-immune confirmée (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique) entraînant une atteinte d'organe terminal ou nécessitant une immunosuppression systémique/agents modificateurs de la maladie systémique dans les 2 dernières années. Une autorisation de rhumatologie et l'approbation par le chercheur principal de l'étude sont requises pour les patients avec des antécédents éloignés de maladie auto-immune.
23. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A dans la semaine ou d'inducteurs puissants du CYP3A dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude est interdite.
24. Nécessite un traitement par des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A.
25. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive, ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de Classe 3 (modérée) ou Classe 4 (sévère) selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA). Les sujets avec une insuffisance cardiaque contrôlée, asymptomatique pendant le dépistage peuvent être inclus dans l'étude et/ou toute des conditions cardiaques suivantes, sauf autorisation par la cardiologie et le chercheur principal de l'étude :
26. Insuffisance cardiaque NYHA Classe III et IV,
27. Maladie coronarienne active/symptomatique,
28. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents,
29. Anomalies de conduction significatives, incluant mais sans s'y limiter :
30. Bloc de branche gauche,
31. Bloc AV du 2e degré type II,
32. Bloc du 3e degré,
33. Prolongation du QT (QTc > 500 msec),
34. Syndrome du sinus malade,
35. Tachycardie ventriculaire,
36. Bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque < 50 bpm),
37. Fibrillation auriculaire persistante et non contrôlée.
38. Hypertension non contrôlée
39. Hypotension non contrôlée
40. Étourdissements et syncope,
41. Infection aiguë nécessitant un traitement anti-infectif systémique antibiotiques systémiques, antiviraux ou antifongiques, ou incluant les sujets avec PCR ADN du cytomégalovirus [CMV] positive dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les participants présentant une infection active non contrôlée sous BTKi-R seul ne seront pas exclus mais attendront un contrôle adéquat de l'infection puis recevront une thérapie CAR T, tant qu'ils ont des signes de maladie.
42. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
43. Toute autre condition médicale grave incluant, mais sans s'y limiter, diabète sucré non contrôlé cliniquement significatif, BPCO, insuffisance rénale, maladie psychiatrique ou circonstances sociales qui, selon l'opinion de l'investigateur, expose le participant à un risque inacceptable et empêcherait le participant de signer le formulaire de consentement éclairé ou de se conformer aux procédures de l'étude.
44. Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie au(x) médicament(s) de l'étude incluant le produit actif ou les composants excipients.

6. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique. 47. Incapable d'avaler tout médicament oral ou a une maladie gastro-intestinale cliniquement significative qui limiterait l'absorption du médicament oral.

48. . 49. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Note : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré adéquatement de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament de l'étude.

50. Les participants avec une infection par l'hépatite B inactive doivent adhérer à une prophylaxie de réactivation de l'hépatite B sauf contre-indication. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets positifs pour l'anticorps anti-HBc et négatifs pour l'antigène de surface devront avoir une PCR négative. Ceux qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou positifs pour la PCR de l'hépatite B seront exclus. Les sujets positifs pour l'anticorps de l'hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs pour la PCR de l'hépatite C seront exclus. Les sujets avec des antécédents d'hépatite C ayant reçu un traitement antiviral sont éligibles tant que la PCR est négative.

1. Antécédents de réactions allergiques sévères ou anaphylactiques ou d'intolérance à une thérapie par anticorps monoclonal anti-CD20 ou tout anticorps bispécifique.
2. Antécédents d'immunodéficience (sauf pour l'hypogammaglobulinémie) ou traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, etc., ou administration chronique de glucocorticoïdes équivalente à >10mg/jour de prednisone) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude, à l'exception des stéroïdes utilisés pour l'allergie au contraste IV. De plus, l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, topiques, intranasaux ou d'injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) est autorisée.