高危未治疗套细胞淋巴瘤患者BTKi-利妥昔单抗诱导后接格洛菲他单抗巩固的2期研究 - WINDOW-4研究

入选标准

参与者必须符合以下研究入组标准：

1. 经血液病理学确诊为套细胞淋巴瘤。MCL应具有CD20阳性（通过流式细胞术或免疫组化在组织或骨髓中检测），并存在染色体易位t(11;14)(q13;q32)和/或组织活检中细胞周期蛋白D1过表达。经与研究主要研究者讨论后，允许细胞周期蛋白D1阴性的MCL患者入组。
2. 参与者预期寿命≥12周。
3. 新诊断、未经治疗、高风险且既往未接受过任何MCL治疗，并有资格接受BTKi-R和glofitamab治疗的参与者。
4. 高风险MCL（母细胞样/多形性组织学、高Ki-67（≥50%）、TP53/NOTCH1/2、NSD2、UBR5、TRAF2、SP140、SMARCA4、KMT2D、BIRC3突变或任何这些突变，或超过2个突变且具有预后影响证据、复杂核型和/或大肿块淋巴结病≥5cm或脾脏≥20cm、受累组织FISH检测TP53或MYC阳性，或受累组织淋巴瘤细胞TP53和MYC阳性强度（根据MDACC血液病理标准判定为阳性）、高风险MIPI评分（含/不含Ki-67%）。存在任何或所有这些特征均符合高风险标准，但需经研究主要研究者审核批准。

6. 参与者愿意且能够参与本研究方案要求的所有评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊和片剂。

7. 理解并自愿签署机构审查委员会批准的知情同意书。

8. 签署知情同意书时年龄≥18岁。

9. 使用2014年Cheson标准定义的可测量二维病灶（通过PET-CT扫描或CT扫描（如PET-CT未获批准且研究主要研究者同意）定义，至少有一个病灶在单一维度上测量≥1.5cm。）和/或仅脾脏受累（≥20cm）。经与研究主要研究者讨论后，如果具有其他高风险特征，允许白血病期MCL患者入组，即使无大肿块可测量病灶。这些参与者在符合任何其他高风险特征（由研究主要研究者确定）的情况下允许入组。

10. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为1或更低。

11. 存在已得到良好控制的心血管合并症的参与者——允许使用抗凝剂（华法林和维生素K拮抗剂除外）、抗血小板药、抗高血压药、既往消融术、抗心律失常药、既往心律失常、基线心电图异常且获得心脏病学许可的参与者入组。射血分数≥50%且需要进行心脏病学评估。（允许在C1D1前2个月内进行超声心动图、心电图和心脏病学会诊）。

12. 绝对中性粒细胞计数（ANC）>1,000/mm³且血小板计数>100,000/mm³（如果MCL骨髓或脾脏浸润>50%，且ANC≥500/mm³【允许使用生长因子】或血小板水平等于或≥30,000/mm³（允许输注），这些参与者符合资格。这些参与者应与研究主要研究者讨论以获得最终批准）。血红蛋白>8.0 g/dL（>80 g/L），首次治疗前2天未接受支持（除非研究主要研究者确定归因于基础疾病）。

13. 血清胆红素<1.5 mg/dL，AST（SGOT）和ALT（SGPT）<正常值上限的2.5倍，或如果存在肝转移则<正常值上限的5倍。允许吉尔伯特病。

14. 肌酐清除率≥30 mL/min（根据2021年慢性肾脏病流行病学（CKD-EPI）肌酐方程或2021年CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程计算，附录VI I）。

15. 有生育潜力的女性参与者的避孕措施——女性参与者在治疗期间以及obinutuzumab预处理后至少6个月、glofitamab末次给药后2个月和tocilizumab末次给药后2个月（如适用），以较长者为准，必须保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法。女性在此期间不得捐献卵子。

16. 如果女性参与者已初潮、未达到绝经后状态（≥12个月连续闭经，除绝经外无其他明确原因），且未因手术（即卵巢、输卵管和/或子宫切除）或研究者确定的其他原因（如苗勒管发育不全）导致永久不育，则被视为有生育潜力。根据此定义，进行输卵管结扎的女性参与者被视为有生育潜力。生育潜力的定义可根据当地指南或法规进行调整。

17. 年失败率<1%的避孕方法示例包括有生育潜力女性的双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和铜制宫内节育器。

18. 也建议激素避孕方法辅以屏障法。

19. 禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及个人的偏好和惯常生活方式进行评估。周期性禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是充分的避孕方法。如果当地指南或法规要求，当地认可的充分避孕方法以及禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中描述。

20. 男性参与者的避孕措施：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐献精子，定义如下：

21. 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性参与者在治疗期间以及obinutuzumab预处理后至少6个月、glofitamab末次给药后2个月或tocilizumab末次给药后2个月（如适用），以较长者为准，必须保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，合计年失败率<1%。男性参与者在此期间不得捐献精子。

22. 禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及个人的偏好和惯常生活方式进行评估。周期性禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是充分的避孕方法。如果当地指南或法规要求，当地认可的充分避孕方法以及禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中描述。

a. 女性必须同意在研究参与期间以及glofitamab停药后至少12个月内不进行母乳喂养。有生育潜力的女性（WOCBP）必须进行血清或尿液妊娠试验且结果为阴性。WOCBP和男性必须愿意使用高效避孕方法。有生育潜力的女性（WOCBP）如果性活跃，必须在治疗期间和acalabrutinib末次给药后1周内使用高效避孕方法。

b. 有生育潜力的女性（FCBP）必须：i. 在研究治疗开始前一周或立即进行血清（某些情况下尿液，根据临床指征）妊娠试验且结果为阴性。她必须同意在研究过程中、每个周期第1天前以及研究治疗结束后继续进行妊娠试验。即使受试者实行真正的禁欲*避免异性接触，此要求也适用。

ii. 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法。否则，她必须同意使用并能够遵守高效避孕措施。

c. 男性受试者必须：i. 建议与有生育潜力的女性性活跃的男性受试者也使用屏障避孕法，例如使用含杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套，或伴侣使用含杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）（包括剂量中断期间），即使他们已成功进行输精管结扎，从签署同意书时起，直至glofitamab末次给药后至少2个月、obinutuzumab治疗后6个月或tocilizumab末次给药后2个月（如适用），以较长者为准。对于有怀孕或非怀孕WOCBP伴侣的男性参与者，应在治疗期间和acalabrutinib末次给药后1周、rituximab末次给药后180天、glofitamab末次给药后2个月、obinutuzumab末次给药后6个月、tocilizumab末次给药后2个月（如适用），以较长者为准，使用屏障避孕，即使他们已成功进行输精管结扎。

d. 参与者必须愿意并能够遵守方案要求的在首次给予glofitamab时的住院规定。

e. f. 根据Lugano标准[35]达到完全代谢缓解，以进入第二部分进行glofitamab巩固治疗。

g. ECOG量表体能状态≤1。

h. 所有受试者必须：i. 同意在研究治疗期间、剂量中断期间以及研究治疗末次给药后至少12个月内不捐献血液。

排除标准

经放射学确认的复发/难治性疾病。

1. 仅孤立性骨髓或胃肠道MCL参与者和/或无任何可测量病灶，除非参与者具有任何高风险特征的白血病期MCL。
2. 怀孕或哺乳期女性。
3. 对BTKi-R原发性耐药的参与者（在BTKi-R治疗前3个月内无反应/疾病进展）。
4. 在研究药物首次给药前30天或5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何研究性药物。
5. 当前存在危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，研究者认为可能危及受试者安全或使研究面临风险。
6. 已知HIV感染。
7. 已知噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）病史。
8. 已知或疑似慢性活动性EB病毒感染（需要感染病科许可才能允许这些参与者入组）。
9. 入组前7天内SARS-CoV-2检测阳性。快速抗原检测结果也可接受。
10. 不符合上述入选标准中高风险特征的参与者。
11. 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要进行PCR检测阴性，并愿意在研究期间接受DNA PCR检测才符合资格。HBsAg阳性或乙型肝炎PCR阳性的受试者将被排除（除非经肝病科和感染病科团队与研究主要研究者讨论后许可）。丙型肝炎抗体阳性的受试者需要PCR检测结果为阴性才符合资格。丙型肝炎PCR阳性的受试者将被排除。
12. 既往恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），但已充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、原位前列腺癌、原位黑色素瘤（切缘>5mm）或其他癌症除外，受试者已无病≥3年，或预期生存期不限于<3年，或未接受积极全身化疗。
13. 套细胞淋巴瘤累及中枢神经系统，或疑似或确诊进行性多灶性白质脑病（PML）。如果进行脑磁共振成像（MRI）显示中枢神经系统（CNS）淋巴瘤证据，或如果进行腰椎穿刺流式细胞术显示脑脊液受累。
14. 未控制的中枢神经系统疾病病史或存在，如癫痫、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病、脑水肿、可逆性后部脑病综合征，或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病。
15. 活动性出血、出血素质病史（如血友病或血管性血友病）、研究药物首次给药前6个月内颅内出血或中风病史。
16. 未控制的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或特发性血小板减少性紫癜（ITP）。
17. 吸收不良综合征、临床显著影响胃肠道功能的疾病，或胃或小肠切除、活动性溃疡性结肠炎、症状性炎症性肠病、部分或完全性肠梗阻，或任何其他可能干扰BTKi吸收和代谢的胃肠道状况。这些参与者经讨论、胃肠道团队许可并与研究主要研究者讨论后可能允许入组。
18. 研究药物首次给药前3个月内内镜诊断为临床显著的胃肠道溃疡。
19. 需要使用华法林或等效维生素K拮抗剂抗凝、积极治疗肺栓塞（PE）/深静脉血栓（DVT）以及机械心脏瓣膜患者。这些参与者经良性血液病科和研究主要研究者审核后可能允许入组。
20. 同时使用>20mg泼尼松或等效剂量的皮质类固醇超过2周。
21. 临床活动性原发性免疫缺陷。
22. 过去2年内导致终末器官损伤或需要全身免疫抑制/全身疾病修饰药物的确诊自身免疫性疾病病史（如克罗恩病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。对于有远期自身免疫性疾病史的患者，需要风湿病科许可和研究主要研究者批准。
23. 禁止在研究药物首次给药前1周内使用强CYP3A抑制剂，或前3周内使用强CYP3A诱导剂。
24. 需要使用强CYP3A抑制剂或诱导剂治疗。
25. 临床显著的心血管疾病，如筛查前6个月内未控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或根据纽约心脏协会（NYHA）功能分级定义的任何3级（中度）或4级（重度）心脏病。筛查期间控制良好、无症状的心力衰竭受试者可以入组研究，和/或以下任何心脏相关状况，除非经心脏病科和研究主要研究者许可：
26. NYHA III级和IV级心力衰竭，
27. 活动性/有症状的冠状动脉疾病，
28. 过去6个月内心肌梗死，
29. 显著传导异常，包括但不限于：
30. 左束支传导阻滞，
31. II型二度房室传导阻滞，
32. 三度传导阻滞，
33. QT间期延长（QTc>500毫秒），
34. 病态窦房结综合征，
35. 室性心动过速，
36. 有症状的心动过缓（心率<50次/分），
37. 持续且未控制的房颤。
38. 未控制的高血压
39. 未控制的低血压
40. 头晕和晕厥，
41. 需要全身抗感染治疗（全身抗生素、抗病毒药或抗真菌药）的急性感染，包括在治疗开始前14天内巨细胞病毒[CMV] DNA聚合酶链反应[PCR]阳性的受试者。仅因BTKi-R出现活动性未控制感染的参与者不会被排除，但会等待充分感染控制后再接受CAR T治疗，只要他们有疾病证据。
42. 在研究药物首次给药前6周内接种过减毒活疫苗。
43. 任何其他严重医疗状况，包括但不限于临床显著未控制的糖尿病、COPD、肾衰竭、精神疾病或社会情况，研究者认为会使参与者面临不可接受的风险，并妨碍参与者签署知情同意书或遵守研究程序。
44. 已知对研究药物（包括活性产品或赋形剂成分）过敏或过敏反应史。

6. 同时参与另一项治疗性临床试验。

47. 无法吞咽任何口服药物，或存在临床显著的胃肠道疾病，会限制口服药物的吸收。

48. .

49. 研究药物首次给药前28天内进行过大手术。注：如果受试者接受过大手术，必须在研究药物首次给药前从干预的任何毒性和/或并发症中充分恢复。

50. 非活动性乙型肝炎感染的参与者必须遵守乙型肝炎再激活预防措施，除非有禁忌症。乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要进行PCR检测阴性。乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性或乙型肝炎PCR阳性的受试者将被排除。丙型肝炎抗体阳性的受试者需要PCR检测结果为阴性。丙型肝炎PCR阳性的受试者将被排除。有丙型肝炎史且接受过抗病毒治疗的受试者，只要PCR为阴性，即符合资格。

1. 对CD20单克隆抗体疗法或任何双特异性抗体有严重过敏或过敏反应史或不耐受。
2. 研究药物首次给药前28天内免疫缺陷病史（低丙种球蛋白血症除外）或同时使用全身免疫抑制剂治疗（如环孢素、他克莫司等，或长期使用相当于>10mg/天泼尼松的糖皮质激素），用于静脉造影剂过敏的类固醇除外。此外，允许使用吸入、外用、鼻内皮质类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）。