Badanie fazy 2 indukcji BTKi-rytuksymabem z następczą konsolidacją glofitamabem u pacjentów z wysokim ryzykiem nieleczonego MCL – badanie WINDOW-4

Kryteria kwalifikowalności

Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria, aby zostać włączeni do badania:

1. Potwierdzone rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza na podstawie hematopatologii. MCL powinien wykazywać ekspresję CD20 (w badaniu przepływu lub IHC w tkance lub w szpiku kostnym) z obecnością translokacji chromosomowej t (11;14), (q13;q32) i/lub nadekspresją cykliny D1 w biopsji tkankowej. MCL z ujemnym wynikiem na cyklinę D jest dozwolony po konsultacji z głównym badaczem (PI).
2. Uczestnicy powinni mieć oczekiwaną długość życia >= 12 tygodni.
3. Nowo zdiagnozowani, nieleczeni, uczestnicy wysokiego ryzyka bez wcześniejszej terapii MCL, którzy są uprawnieni do leczenia BTKi-R i glofitamabem.
4. Wysokie ryzyko MCL (histologia blastoidalna/pleomorficzna, wysoki Ki-67 (≥50%), mutacje TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 lub jakakolwiek z tych mutacji lub więcej niż 2 mutacje z dowodami wpływu prognostycznego, złożony kariotyp i/lub masywna choroba węzłowa >= 5 cm lub śledziona >= 20 cm, FISH dodatni dla TP53 lub MYC z zajętych tkanek lub dodatnia intensywność TP53 i MYC w komórkach chłoniaka w zajętych tkankach (dodatni według kryteriów hem-pat w MDACC), wysoki wynik MIPI (z/bez Ki-67%). Obecność któregokolwiek lub wszystkich tych cech kwalifikowałaby jako wysokie ryzyko, ale musi zostać przejrzana i zatwierdzona przez głównego badacza (PI).

6. Uczestnicy, którzy są chętni i zdolni do udziału we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym połykania kapsułek i tabletek bez trudności.

7. Zrozumienie i dobrowolne podpisanie zatwierdzonej przez IRB formy świadomej zgody. 8. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisywania świadomej zgody. 9. Dwuwymiarowa mierzalna choroba według kryteriów Chesona z 2014 r. (Mierzalna choroba w badaniu PET-CT lub CT (jeśli PET-CT nie jest zatwierdzony, a główny badacz (PI) zatwierdzi) zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana o wymiarze ≥ 1,5 cm w jednym wymiarze.) i/lub tylko śledziona zajęta (>=20 cm). MCL w fazie białaczkowej jest dozwolony bez masywnej mierzalnej choroby, jeśli ma inne cechy wysokiego ryzyka po konsultacji z głównym badaczem (PI). Ci uczestnicy są dozwoleni, jeśli spełniają jakiekolwiek inne cechy wysokiego ryzyka, określone przez głównego badacza (PI).

10. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 1 lub mniej. 11. Uczestnicy z istniejącymi wcześniej, dobrze kontrolowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego - uczestnicy przyjmujący leki przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem warfaryny i antagonistów witaminy K), przeciwpłytkowe, przeciwnadciśnieniowe, po ablacji, antyarytmiczne, z wcześniejszymi arytmiami, nieprawidłowościami w EKG w punkcie wyjścia i za zgodą kardiologa są dozwoleni. Frakcja wyrzutowa >=50% i konieczna jest ocena kardiologiczna. (Dopuszcza się echo, EKG i konsultację kardiologiczną w ciągu 2 miesięcy przed C1D1).

12. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1 000/mm³ i liczba płytek krwi >100 000/mm³ (Uczestnicy z >50% naciekiem szpiku kostnego lub śledziony przez MCL są uprawnieni, jeśli ich ANC wynosi ≥ 500/mm³ [dopuszcza się czynniki wzrostu] lub ich poziom płytek krwi jest równy lub >= 30 000/mm³ (dopuszcza się transfuzje) Ci uczestnicy powinni zostać omówieni z głównym badaczem (PI) badania w celu ostatecznej akceptacji). Hemoglobina > 8,0 g/dL (> 80 g/L), bez wsparcia przez 2 dni przed pierwszym leczeniem (chyba że jest to przypisane chorobie podstawowej, jak ustali główny badacz (PI)) 13. Stężenie bilirubiny w surowicy <1,5 mg/dl, AST (SGOT) i ALT (SGPT) < 2,5 x górna granica normy lub < 5 x górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby. Choroba Gilberta jest dozwolona.

14. Klirens kreatyniny. >=30 ml/min (według równania kreatyniny epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI) z 2021 r. lub równania kreatyniny-cystatyny C CKD-EPI z 2021 r., ZAŁĄCZNIK VI I) 15. Antykoncepcja u uczestniczek w wieku rozrodczym - uczestniczki muszą pozostawać wstrzemięźliwe lub stosować metody antykoncepcyjne o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po wstępnym leczeniu obinutuzumabem, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu i 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

16. Uczestniczka jest uważana za będącą w wieku rozrodczym, jeśli ma miesiączkę, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale niepłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i/lub macicy) lub innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Zgodnie z tą definicją, uczestniczka po podwiązaniu jajowodów jest uważana za będącą w wieku rozrodczym. Definicja wieku rozrodczego może być dostosowana do lokalnych wytycznych lub przepisów.

17. Przykłady metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie obejmują obustronne podwiązanie jajowodów u kobiet w wieku rozrodczym, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, hormonalne wkładki wewnątrzmaciczne i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

18. Zaleca się również, aby hormonalne metody antykoncepcji były uzupełnione metodą barierową.

19. Niezawodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia danej osoby. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) oraz stosunek przerywany nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o niezawodności wstrzemięźliwości zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

20. Antykoncepcja dla uczestników płci męskiej: zgoda na pozostanie wstrzemięźliwym (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższą definicją: 21. Z partnerką w wieku rozrodczym lub w ciąży, uczestnicy płci męskiej muszą pozostawać wstrzemięźliwi lub używać prezerwatywy plus dodatkowej metody antykoncepcji, które razem dają wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po wstępnym leczeniu obinutuzumabem, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu lub 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

22. Niezawodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia danej osoby. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) oraz stosunek przerywany nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o niezawodności wstrzemięźliwości zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody. ..

a. Kobiety muszą zgodzić się na powstrzymanie się od karmienia piersią podczas uczestnictwa w badaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po odstawieniu glofitamabu. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu. WOCBP i mężczyźni muszą być gotowi do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i 1 tydzień po ostatniej dawce akalabrutynibu b. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP§) muszą: i. Mieć jeden ujemny test ciążowy z surowicy, w niektórych przypadkach z moczu (jeśli jest to klinicznie wskazane) na tydzień lub bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii badawczej. Musi zgodzić się na ciągłe testy ciążowe w trakcie badania, przed dniem 1 każdego cyklu i po zakończeniu terapii badawczej. Ma to zastosowanie nawet jeśli badana osoba praktykuje prawdziwą wstrzemięźliwość* od kontaktów heteroseksualnych.

ii. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką. W przeciwnym razie musi zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać wysoce skutecznej antykoncepcji.

c. Uczestnicy płci męskiej muszą: i. Uczestnikowi płci męskiej, który jest aktywny seksualnie z kobietą o potencjale rozrodczym, również zaleca się stosowanie barierowej metody kontroli urodzeń, np. prezerwatywy z pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem plemnikobójczym lub partnerki z czepkiem okluzyjnym (diafragma lub czepki szyjkowe/sklepieniowe) z pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem plemnikobójczym (w tym przerwy w dawkowaniu), nawet jeśli przeszli skuteczną wazektomię, od momentu podpisania zgody i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 6 miesięcy po leczeniu obinutuzumabem lub 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Dla uczestników płci męskiej z partnerką w ciąży lub niebędącą w ciąży WOCBP, należy stosować antykoncepcję barierową podczas leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce akalabrutynibu, 180 dni po ostatniej dawce rytuksymabu, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 6 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu, 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy, nawet jeśli przeszli skuteczną wazektomię.) d. Uczestnik musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaleconej w protokole hospitalizacji po podaniu pierwszej dawki glofitamabu. e. f. Osiągnięcie całkowitej odpowiedzi metabolicznej według kryteriów Lugano[35], aby przejść do części 2 w celu konsolidacji glofitamabem g. Stan sprawności ≤1 w skali ECOG h. Wszyscy uczestnicy muszą i. Zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas leczenia badawczego, podczas przerw w dawkowaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

Kryteria wykluczenia Posiadanie radiologicznie potwierdzonej choroby nawrotowej/opornej na leczenie.

1. Uczestnicy z MCL z izolowaną chorobą szpiku kostnego lub tylko przewodu pokarmowego i/lub brak jakiejkolwiek mierzalnej choroby, z wyjątkiem sytuacji, gdy uczestnicy mają MCL w fazie białaczkowej z jakimikolwiek cechami wysokiego ryzyka.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Uczestnicy, którzy są pierwotnie oporni na BTKi-R (brak odpowiedzi/postęp choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy BTKi-R)
4. Otrzymanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą dawką leku badawczego.
5. Obecnie zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które, w opinii Badacza, mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić badanie na ryzyko.
6. Znane zakażenie HIV.
7. Znana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)
8. Znana lub podejrzewana przewlekła aktywna infekcja wirusem Epsteina-Barr (konieczne jest wykluczenie z zespołem chorób zakaźnych, aby pozwolić tym uczestnikom)
9. Dodatni test na SARS-CoV-2 w ciągu 7 dni przed rejestracją. Wynik szybkiego testu antygenowego również jest akceptowalny.
10. Uczestnicy, którzy nie spełniają cech wysokiego ryzyka, jak wskazano powyżej we włączeniu.
11. Status serologiczny wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C: osoby, które są dodatnie na przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemne na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i muszą być gotowe do poddania się testom DNA PCR w trakcie badania, aby być uprawnionymi. Osoby, które są dodatnie na HBsAg lub dodatnie w PCR na WZW B, zostaną wykluczone (chyba że zostaną zaakceptowane przez hepatologię i zespół chorób zakaźnych po konsultacji z głównym badaczem (PI)). Osoby, które są dodatnie na przeciwciała przeciwko WZW C, będą musiały mieć ujemny wynik PCR, aby być uprawnionymi. Osoby, które są dodatnie w PCR na WZW C, zostaną wykluczone.
12. Wcześniejszy nowotwór złośliwy (lub jakikolwiek inny nowotwór wymagający aktywnego leczenia), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka prostaty in situ, czerniaka in situ (> 5 mm marginesów) lub innego nowotworu, z którego uczestnik jest wolny od choroby przez ≥ 3 lata lub który nie ograniczy przeżycia do < 3 lat lub nie jest na aktywnej chemioterapii systemowej.
13. Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego w chłoniaka z komórek płaszcza lub podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) mózgu, jeśli wykonane, wykazujące dowody zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka lub nakłucie lędźwiowe z cytometrią przepływową, jeśli wykonane, z zajęciem płynu mózgowo-rdzeniowego.
14. Historia lub obecność niekontrolowanego zaburzenia OUN, takiego jak padaczka, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, demencja, choroba móżdżku, obrzęk mózgu, zespół tylnej leukoencefalopatii odwracalnej lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
15. Aktywne krwawienie, historia skazy krwotocznej (takiej jak hemofilia lub choroba von Willebranda), Jakakolwiek historia krwawienia wewnątrzczaszkowego lub udaru w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego.
16. Niekontrolowana AIHA (autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna) lub ITP (idiopatyczna plamica małopłytkowa).
17. Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca klinicznie na funkcję przewodu pokarmowego, lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub aktywna wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowa choroba zapalna jelit, lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit, lub jakikolwiek inny stan przewodu pokarmowego, który mógłby zakłócać wchłanianie i metabolizm BTKi. Ci uczestnicy mogą być dopuszczeni po dyskusji, wykluczeniu przez zespół gastroenterologiczny i konsultacji z głównym badaczem (PI).
18. Obecność klinicznie istotnego wrzodu przewodu pokarmowego zdiagnozowanego w badaniu endoskopowym w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego.
19. Wymagający leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnym antagonistą witaminy K, aktywnego leczenia zatorowości płucnej (PE)/zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz osoby z mechanicznymi zastawkami serca. Ci uczestnicy mogą być dopuszczeni po przeglądzie przez łagodną hematologię i głównego badacza (PI).
20. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dawce > 20 mg prednizonu lub równoważnika dziennie dłużej niż 2 tygodnie.
21. Pierwotny niedobór odporności, który jest klinicznie aktywny
22. Historia potwierdzonej choroby autoimmunologicznej (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) powodującej uszkodzenie narządów końcowych lub wymagającej ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego/ogólnoustrojowych leków modyfikujących przebieg choroby w ciągu ostatnich 2 lat. Dla pacjentów z odległą historią choroby autoimmunologicznej wymagana jest akceptacja reumatologa i zatwierdzenie przez głównego badacza (PI).
23. Zabronione jest stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w ciągu 1 tygodnia lub silnych induktorów CYP3A w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki leku badawczego.
24. Wymagający leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.
25. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badań przesiewowych, lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją funkcjonalną New York Heart Association (NYHA). Uczestnicy z kontrolowaną, bezobjawową niewydolnością serca podczas badań przesiewowych mogą zostać włączeni do badania i/lub z jakimkolwiek z poniższych schorzeń związanych z sercem, chyba że zostaną zaakceptowani przez kardiologa i głównego badacza (PI):
26. Niewydolność serca NYHA klasy III i IV,
27. Aktywna/objawowa choroba wieńcowa,
28. Zawał mięśnia sercowego w poprzednich 6 miesiącach,
29. Znaczne zaburzenia przewodzenia, w tym, ale nie tylko:
30. Blok lewej odnogi pęczka Hisa,
31. Blok AV II stopnia typu II,
32. Blok III stopnia,
33. Wydłużenie odstępu QT (QTc > 500 ms),
34. Zespół chorej zatoki,
35. Tachykardia komorowa,
36. Objawowa bradykardia (częstość akcji serca < 50 uderzeń/min),
37. Uporczywe i niekontrolowane migotanie przedsionków.
38. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
39. Niekontrolowane niedociśnienie
40. Zawroty głowy i omdlenia,
41. Ostra infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego, ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych, w tym uczestnicy z dodatnim wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) DNA cytomegalowirusa [CMV] w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii. Uczestnik, który wykazuje aktywną, niekontrolowaną infekcję podczas samego BTKi-R, nie zostanie wykluczony, ale będzie oczekiwał na odpowiednią kontrolę infekcji, a następnie otrzyma CAR T, o ile ma dowody choroby.
42. Zaszczepieni żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki leku badawczego.
43. Jakikolwiek inny poważny stan medyczny, w tym, ale nie tylko, klinicznie istotna niekontrolowana cukrzyca, POChP, niewydolność nerek, choroba psychiczna lub okoliczności społeczne, które, w opinii badacza, narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwią uczestnikowi podpisanie formularza świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
44. Znana historia nadwrażliwości lub wstrząsu anafilaktycznego na lek(i) badawcze, w tym składniki aktywne lub pomocnicze.

6. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym. 47. Nie jest w stanie połknąć żadnego leku doustnego lub ma klinicznie istotną chorobę przewodu pokarmowego, która ograniczałaby wchłanianie leku doustnego.

48. . 49. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leku badawczego. Uwaga: Jeśli uczestnik przeszedł dużą operację, musi odpowiednio wyzdrowieć z jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłań interwencji przed pierwszą dawką leku badawczego.

50. Uczestnicy z nieaktywnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą przestrzegać profilaktyki reaktywacji WZW B, chyba że jest to przeciwwskazane. Status serologiczny wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C: osoby, które są dodatnie na przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemne na antygen powierzchniowy, będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby, które są dodatnie na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatnie w PCR na WZW B, zostaną wykluczone. Osoby, które są dodatnie na przeciwciała przeciwko WZW C, będą musiały mieć ujemny wynik PCR. Osoby, które są dodatnie w PCR na WZW C, zostaną wykluczone. Osoby z historią WZW C, które otrzymały leczenie przeciwwirusowe, są uprawnione, o ile PCR jest ujemny.

1. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nietolerancji na terapię przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 lub jakiekolwiek przeciwciało dwuspecyficzne.
2. Historia niedoboru odporności (z wyjątkiem hipogammaglobulinemii) lub jednoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna, takrolimus itp., lub przewlekłe podawanie glikokortykosteroidów w dawce równoważnej >10 mg/dzień prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leku badawczego, z wyjątkiem steroidów stosowanych w alergii na kontrast dożylny. Dodatkowo, dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów wziewnych, miejscowych, donosowych lub miejscowych wstrzyknięć steroidowych (np. dostawowych).