Fas 2-studie av BTKi-rituximab induktion följt av glofitamab konsolidering hos högriskpatienter med obehandlad MCL - WINDOW-4-studien

Urvalskriterier

Deltagare måste uppfylla följande kriterier för studieinträde:

1. Bekräftad diagnos av mantelcellslymfom genom hematopatologi. MCL bör ha CD20-positivitet (genom flöde eller IHC i vävnad eller i benmärg) med förekomst av kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) och/eller överuttryck av cyklin D1 i vävnadsbiopsi. Cyklin D-negativa MCL tillåts efter diskussion med studie-PI.
2. Deltagare bör ha en livslängd ≥ 12 veckor.
3. Nydiagnostiserad, obehandlad, högriskdeltagare utan tidigare behandling för MCL och som är berättigad att få BTKi-R och glofitamabterapi.
4. Högrisk MCL (blastoid/pleomorf histologi, hög Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3-muterad eller någon av dessa mutationer eller fler än 2 mutationer med vissa bevis på prognostisk påverkan, komplex karyotyp och/eller bulknodulär sjukdom ≥ 5 cm eller mjälte ≥ 20 cm, FISH-positiv för TP53 eller MYC från involverade vävnader eller TP53- och MYC-positiv intensitet i lymfomceller i involverade vävnader (positivt enligt hem-path-kriterier vid MDACC), högrisk MIPI-poäng (med/utan Ki-67%). Förekomst av någon eller alla dessa egenskaper skulle kvalificera som högrisk men måste granskas och godkännas av studie-PI.

6. Deltagare som är villiga och kapabla att delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll, inklusive att svälja kapslar och tabletter utan svårighet.

7. Förstå och frivilligt underteckna ett IRB-godkänt informerat samtyckesformulär. 8. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknande av det informerade samtycket. 9. Tvädimensionellt mätbar sjukdom med 2014 års Cheson-kriterier (Mätbar sjukdom via PET-CT-skanning eller CT-skanning (om PET-CT inte godkänts och studie-PI godkänner) definierad som minst 1 lesion som mäter ≥ 1,5 cm i en dimension.) och/eller enbart mjälteinvolvering (≥20 cm). Leukemisk fas MCL tillåts utan bulkmätbar sjukdom om de har andra högriskegenskaper efter diskussion med studie-PI. Dessa deltagare tillåts om de uppfyller några andra högriskegenskaper, bestämt av studie-PI.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 1 eller lägre. 11. Deltagare med förut existerande välkontrollerade kardiovaskulära komorbiditeter - deltagare på antikoagulantia (exklusive warfarin och vitamin K-antagonister), antiplatelet, antihypertensiva, tidigare ablation, antiarytmi, tidigare arytmier, baslinje-EKG-avvikelser och kardiologiclearance tillåts. Utstötningsfraktion ≥50% och kardiologisk utvärdering krävs. (Eko och EKG och kardiologisk konsultation inom 2 månader före C1D1 tillåts).

12. Ett absolut neutrofilt antal (ANC) > 1 000/mm³ och trombocytantal >100 000/mm³ (Deltagare som har >50% benmärgs- eller mjälteinfiltrering av MCL är berättigade om deras ANC är ≥ 500/mm³ [tillväxtfaktor tillåten] eller deras trombocytnivå är lika med eller ≥ 30 000/mm³ (transfusioner tillåtna) Dessa deltagare bör diskuteras med studie-PI för slutligt godkännande). Hemoglobin > 8,0 g/dL (> 80 g/L), ostött i 2 dagar före första behandlingen (om inte tillskrivbart underliggande sjukdom enligt studie-PI) 13. Serumbilirubin <1,5 mg/dl, AST (SGOT) och ALT (SGPT) < 2,5 x övre referensgräns eller < 5 x övre referensgräns om hepatiska metastaser finns. Gilberts sjukdom tillåts.

14. Kreatininclearance. ≥30 ml/min (enligt 2021 års kronisk njursjukdom epidemiologi (CKD-EPI) kreatininekvation eller 2021 CKD-EPI kreatinin-cystatin C-ekvation., BILAGA VI I) 15. Prevention hos kvinnliga deltagare i fertil ålder - kvinnliga deltagare måste förbli avhållsamma eller använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens < 1% per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter förbehandling med obinutuzumab, 2 månader efter sista dosen av glofitamab och 2 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.

16. En kvinnlig deltagare anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥12 kontinuerliga månader av amenorré utan identifierad orsak annan än menopause), och inte är permanent infertila på grund av kirurgi (dvs. borttagning av äggstockar, äggledare och/eller livmoder) eller annan orsak enligt utredaren (t.ex. Müllers agenesi). Enligt denna definition anses en kvinnlig deltagare med tubarligering vara i fertil ålder. Definitionen av fertil ålder kan anpassas för överensstämmelse med lokala riktlinjer eller föreskrifter.

17. Exempel på preventivmedel med en misslyckandefrekvens < 1% per år inkluderar bilateral tubarligering hos kvinna i fertil ålder, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som inhiberar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och kopparintrauterina enheter.

18. Hormonella preventivmetoder rekommenderas också att kompletteras med en barriärmetod.

19. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till kliniska prövningens längd och individens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermal eller postovulationsmetoder) och utdragning är inte adekvata preventivmetoder. Om krävt enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter, lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet kommer att beskrivas i det lokala Informerade Samtyckesformuläret.

20. Prevention för manliga deltagare: avtal om att förbli avhållsam (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder, och avtal om att avstå från spermodonation, enligt definitionen nedan: 21. Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste manliga deltagare förbli avhållsamma eller använda kondom plus en ytterligare preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens < 1% per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter förbehandling med obinutuzumab, 2 månader efter sista dosen av glofitamab eller 2 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre. Manliga deltagare måste avstå från spermodonation under samma period.

22. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till kliniska prövningens längd och individens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermal eller postovulationsmetoder) och utdragning är inte adekvata preventivmetoder. Om krävt enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter, lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet kommer att beskrivas i det lokala Informerade Samtyckesformuläret. ..

a. Kvinnor måste avstå från amning under studiedeltagande och i minst 12 månader efter glofitamabavbrott. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest. WOCBP och män måste vara villiga att använda mycket effektiva preventivmetoder. Kvinna i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiv måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandling och 1 vecka efter sista dosen av acalabrutinib b. Kvinnor i fertil ålder (FCBP§) måste: i. Ha ett negativt graviditetstest via serum i vissa fall urin (som kliniskt indikerat) en vecka eller omedelbart före start av studieterapi. Hon måste gå med på pågående graviditetstestning under studiens gång, före dag 1 av varje cykel och efter slut på studieterapi. Detta gäller även om subjektet utövar sann avhållsamhet* från heterosexuellt kontakt.

ii. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela prövningens och läkemedlets utspolningsperiod är en acceptabel praxis. Annars måste hon gå med på att använda, och kunna följa, mycket effektiv prevention.

c. Manliga subjekt måste: i. Ett manligt subjekt som är sexuellt aktivt med en kvinna med reproduktionspotential rekommenderas också att använda en barriärpreventivmetod, t.ex. antingen kondom med spermicidt skum/gel/film/kräm/suppositorium eller partner med ocklusiv kapsel (diafragma eller cervikal/vault-kapslar) med spermicid skum/gel/film/kräm/suppositorium (inklusive dosavbrott), även om de genomgått en lyckad vasektomi, från tidpunkten för samtyckessignering och i minst 2 månader efter sista dosen av glofitamab, 6 månader efter behandling med obinutuzumab, eller 2 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre. För manliga deltagare med en gravid eller icke-gravid WOCBP-partner, bör använda barriärprevention, under behandling och i 1 vecka efter sista dosen av acalabrutinib, 180 dagar efter sista dosen av rituximab, 2 månader efter sista dosen av glofitamab, 6 månader efter sista dosen av obinutuzumab, 2 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre, även om de har haft en lyckad vasektomi.) d. Deltagare måste vara villiga och kapabla att följa protokoll-mandaterad sjukhusinläggning vid administration av första dosen av glofitamab. e. f. Har uppnått fullständigt metabolt svar enligt Lugano-kriterierna[35] för att gå till del 2 för glofitamabkonsolidering g. Prestandastatus ≤1 på ECOG-skalan h. Alla subjekt måste i. Avstå från bloddonation under studibehandling, under dosavbrott och i minst 12 månader efter sista dosen av studibehandling.

Exklusionskriterier Har radiologiskt bekräftad återfalls-/refraktär sjukdom.

1. Isolerad benmärg eller endast GI-sjukdom MCL-deltagare och/eller brist på någon mätbar sjukdom, utom om deltagare har leukemisk fas MCL med några högriskegenskaper.
2. Gravida eller ammande kvinnor.
3. Deltagare som är primärt refraktära mot BTKi-R (Inget svar/progressiv sjukdom inom första 3 månaderna av BTKi-R)
4. Mottagit något undersökningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortare) före första dosen av studieläkemedel.
5. Nuvarande livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller organsystemsdysfunktion som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra subjektets säkerhet eller sätta studien i risk.
6. Känd HIV-infektion.
7. Känd historia av hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)
8. Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfektion (clearance med infektionssjukdom krävs för att tillåta dessa deltagare)
9. Positivt SARS-CoV-2-test inom 7 dagar före inkludering. Snabbt antigentestresultat är också acceptabelt.
10. Deltagare som inte uppfyller högriskegenskaper som anges ovan i inklusion.
11. Hepatit B eller C serologisk status: subjekt som är hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiva och som är hepatit B ytantigen (HBsAg) negativa behöver ha ett negativt polymeraskedjereaktion (PCR) och måste vara villiga att genomgå DNA-PCR-testning under studien för att vara berättigade. De som är HBsAg-positiva eller hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas (om inte godkända av hepatologi och ID-team efter diskussion med studie-PI). Subjekt som är hepatit C-antikropppositiva behöver ha ett negativt PCR-resultat för att vara berättigade. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas.
12. Tidigare malignitet (eller någon annan malignitet som kräver aktiv behandling), utom adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer i huden, in situ cervikalcancer, in situ prostatacancer, in situ melanom (>5 mm marginaler) eller annan cancer från vilken subjektet har varit sjukdomsfri i ≥3 år eller som inte kommer att begränsa överlevnaden till <3 år eller inte på aktiv systemisk kemoterapi.
13. Centralnervsysteminvolvering med mantelcellslymfom eller med misstänkt eller bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Magnetisk resonanstomografi (MRI) av hjärnan, om utförd, visande bevis på centralnervsystem (CNS) lymfom eller lumbalpunktion med flödescytometri, om utförd, med CSF-involvering.
14. Historia eller förekomst av okontrollerad CNS-störning, såsom epilepsi, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom, cerebralt ödem, posterior reversibel encefalopatisyndrom, eller någon autoimmun sjukdom med CNS-involvering.
15. Aktiv blödning, historia av blödningsdiates (såsom hemofili eller Von-Willebrands sjukdom), Någon historia av intrakraniell blödning eller stroke inom 6 månader före första dosen av studieläkemedel.
16. Okontrollerad AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura).
17. Malabsorptionssyndrom, sjukdom som kliniskt signifikant påverkar gastrointestinal funktion, eller resektion av magen eller tunntarmen eller aktiv ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom, eller partiell eller komplett tarmobstruktion, eller något annat gastrointestinalt tillstånd som skulle kunna störa absorptionen och metabolismen av BTKi. Dessa deltagare kan tillåtas efter diskussion, clearance med GI-team och diskussion med studie-PI.
18. Förekomst av en kliniskt signifikant gastrointestinal ulcer diagnostiserad genom endoskopi inom 3 månader före första dosen av studieläkemedel.
19. Kräver antikoagulation med warfarin eller ekvivalent vitamin K-antagonist, aktiv behandling för lungemboli (PE)/djup ventrombos (DVT) och personer med mekaniska hjärtklaffar. Dessa deltagare kan tillåtas efter granskning med benign hematologi och studie-PI.
20. Samtidig användning av kortikosteroider i >20 mg prednison eller ekvivalent per dag längre än 2 veckor.
21. Primär immunbrist som är kliniskt aktiv
22. Historia av bekräftad autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus) som resulterat i slutorgan skada eller krävt systemisk immunosuppression/systemiska sjukdomsmodifierande läkemedel inom de senaste 2 åren. Reumatologiclearance och godkännande av studie-PI krävs för patienter med avlägsen historia av autoimmun sjukdom.
23. Användning av starka CYP3A-hämmare inom 1 vecka eller starka CYP3A-inducerare inom 3 veckor före första dosen av studieläkemedel är förbjudet.
24. Kräver behandling med starka CYP3A-hämmare eller inducerare.
25. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt, eller myokardieinfarkt inom 6 månader före screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering. Subjekt med kontrollerad, asymtomatisk hjärtsvikt under screening kan inkluderas i studien och/eller något av följande hjärtrelaterade tillstånd, om inte godkända av kardiologi och studie-PI:
26. NYHA klass III och IV hjärtsvikt,
27. Aktiv/symtomatisk kranskärlssjukdom,
28. Myokardieinfarkt under föregående 6 månader,
29. Signifikanta ledningsavvikelser, inklusive men inte begränsat till:
30. Vänster grenblock,
31. 2:a gradens AV-block typ II,
32. 3:e gradens block,
33. QT-förlängning (QTc >500 msek),
34. Sick sinus-syndrom,
35. Ventrikulär takykardi,
36. Symtomatisk bradykardi (hjärtfrekvens <50 bpm),
37. Persistent och okontrollerad förmaksflimmer.
38. Okontrollerad hypertoni
39. Okontrollerad hypotoni
40. Yrsel och synkope,
41. Akut infektion som kräver systemisk anti-infektiv behandling systemiska antibiotika, antivirala eller antimykotika, eller inklusive subjekt med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA polymeraskedjereaktion [PCR] inom 14 dagar före terapistart. Deltagare som uppvisar aktiv okontrollerad infektion på BTKi-R ensamt kommer inte att exkluderas men skulle vänta på adekvat infektionskontroll och sedan få CAR T, så länge de har tecken på sjukdom.
42. Vaccinerad med levande, attenuered vacciner inom 6 veckor före första dosen av studieläkemedel.
43. Något annat allvarligt medicinskt tillstånd inklusive, men inte begränsat till, kliniskt signifikant okontrollerad diabetes mellitus, KOL, njursvikt, psykiatrisk sjukdom eller sociala omständigheter som, enligt utredarens åsikt, placerar deltagaren i oacceptabel risk och skulle hindra deltagaren från att underteckna det informerade samtyckesformuläret eller följa studieprocedurer.
44. Känd historia av överkänslighet eller anafylaxi mot studieläkemedel inklusive aktiv produkt eller excipienskomponenter.

6. Samtidig deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning. 47. Kan inte svälja något oralt läkemedel eller har kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom som skulle begränsa absorptionen av oralt läkemedel.

48. . 49. Större kirurgisk procedur inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedel. Not: Om ett subjekt hade större kirurgi måste de ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från ingreppet före första dosen av studieläkemedel.

50. Deltagare med inaktiv hepatit B-infektion måste följa hepatit B-reaktiveringsprofylax om inte kontraindicerat. Hepatit B eller C serologisk status: subjekt som är hepatit B kärnantikropp (antiHBc) positiva och som är ytantigennegativa behöver ha ett negativt polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HbsAg) positiva eller hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas. Subjekt som är hepatit C-antikropppositiva behöver ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas. Subjekt med historia av hepatit C som fått antiviral behandling är berättigade så länge PCR är negativt.

1. Historia av svår allergisk eller anafylaktisk reaktion eller intolerans mot anti-CD20 monoklonal antikroppsterapi eller någon bispecifik antikropp.
2. Historia av immunbrist (utom för hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunosuppressiv terapi (t.ex. cyklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administration glukokortikoid ekvivalent av >10 mg/dag prednison) inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedel med undantag av steroid använt för IV-kontrastallergi. Dessutom är användning av inhalerade, topikala, intranasala kortikosteroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion) tillåten.